PARP抑制剂在三阴性乳腺癌治疗与子宫恶性肿瘤中的研究进展.docx

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1、PARP抑制剂在三阴性乳腺癌治疗与子宫恶性肿揄中的研究进展。引言腺昔二磷酸核糖聚合的(PO1.y3、DP-ribosepo1.ymera$e.PARP)是存在于多数真核细胞中的参与DNA损伤修夏的多功能蛋白质翻译后修饰油，乳腺痫易感基因1/2(brcasicanccrsusccptibi1.iiygcnc1.2,BRCA1/2)是细胞同源重组修复通路中的关键组分，两者共同在细胞DNA同源重组修发中起作用。若两者同时缺失或被抑制，则对细胞产生”合成致死”效应，达到杀伤肿瘤细胞的目的.因此,PARP抑制剂对乳腺癌尤其是BRCA基因突变的乳腺痛治疗效果较好.BRCAI和BRCA2均属肿瘤抑制基因，在

2、家族性乳腺痛和卵巢癌中经常发生突变。有实验表明，大多数BRCA1.基因突变的乳腺癌患者发牛的乳腺癌雌激素受体(estrogenreceptor.ER)、孕激素受体(PrOgeSterOnereCePtOrJ,R)，II人表皮生长因子2(humanepiheIia1.groWIhfaC1.OrreCePKr-2,HER2)表达为阴性即:阴性乳腺癌(trip1.c-ncgatiVcbrcastcanccr,TNBC)oTNBC亚型中，表现为DNA损伤反应相关基因的TNBC基底样1型和2型中BRCA1./2基因突变会导致同源重组缺陷I,导致DNA损伤积累，增加肿痛对PARP抑制剂的敏感性，且80%9

3、0%侔有BRCA突变的乳腺施为TNBC1.2“PARP抑制剂对TNBC的治疗效果较明显，且目前已经逐渐应用于BRCA基因突变的TNBC患者中。越来越多的证据表明，对于PARP抑制剂作为能一成联合治疗的进步临床探索是值得的，且在联合应用中往往获得更好的效果。在此，我们将介绍PARP抑制剂在TNBC患者肿瘤治疗中的作用机制和临床应用进展,并讨论其在乳腺棉治疗中的发展前景。ITNBC亚型TNBC有多种分类方式，其中1.ehmann等人通过分析21个乳腺癌数据集中的2188个基因表达谱，将TNBC分为6个亚型:基底样1型和2型、免疫调节型、间充质型、中间样茎型和雄激索受体型。由于不同亚型的TNBC的鞋

4、因类型不同，其所选取的牛物标志物以及选取的针对特定靶点的治疗药物不同4卜其中，在TNBC基底样1型和2型中，表现出DNA损伤反应相关基因BRCI/2基因的突变会增加TNBC细胞对PARP抑制剂的敏感性|5卜基底样型乳腺癌和TNBC与伴有BRCAI突变的遗传性乳腺相在临床、病理和分子特征上都非常相似。80%90%伴有BRCA突变的乳腺赧为TNBC2)。分子流行病学的研究也发现，BRCA1.基因的突变与TNBC或基底细胞样乳腺癌的发生密切相关6“在表达高水平细胞增殖和DNA损伤反应相关基因的BIJ和B1.2亚型中，已研究出抗有丝分裂药物和DNA损伤修更剂的联合应用，即销或紫杉烷为基础的化疗与PAR

5、P抑制剂的联合治疗。2PARP抑制剂在TNBC临床治疗中的临床应用2.1 PARP抑制剂的种类及其临床应用PARP抑制剂是第一个获得FDA批准用于TNBC治疗BRCA1/2基因突变的靶向药物，且PARP抑制剂作为单一药物在BRCA突变相关转移性乳腺癌中的抗肿瘤活性已得到证实，目前这类药物正在针对不同的肿脚进行研究。奥拉帕尼是全球首个获批的PARP抑制剂。尼拉帕尼是首个被发现用于伯敏感豆发卵栗密患者时，无需做BRCA基因检测的PARP抑制剂。最新通过的他拉理帕尼主要应用于治疗生殖系BRCA突变HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成人患者。项随机对照I1.1.期试验EMBRACA(NeTO1.94

6、5775)以2：1的比例分配患有晚期乳腺癌和BRCA基因1/2突变的患者，分别接受他拉哇帕尼治疗或标准单药治疗方案，实验目的为比较他拉嗖帕尼与标准化疗治疗BRCA阳性晚期或转移性乳腺癌的治疗效果，431名忠者按照2：1分别接受他拉珅帕尼和标准疗法，与标准疗法相比，他拉哇帕尼治疗明显改善了中位无进展生存期(ProgressfreesurvivakPFS),且他拉哇帕尼组的PFS和客观缓解率(ObjCC1.iVCrCsPOnsCraICQRR)显著优于标准疗法组，中位PFS分别为8.6个月和5.6个月，ORR分别为62.6%和27.2%，这表明对于乳腺癌患者来说，PARP抑制剂在治疗乳腺癌时较传统

7、标准治疗效果明显，可以明显改善患行的预后。然而，多个实验表明PARP抑制剂与其他治疗手段联合应用较单独应用通常会获得更好的效果9。2.2 PARP抑制剂与其他治疗方法的联合应用221PARP抑制剂与化疗药物陕台应用化疗是指通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的，是日前临床上治疗三阴乳腺痛的主要手段.但由于在TNBC患者治疗过程中存在对化学治疗药物的耐药性问题10,治疗效果不佳。多项临床试验表明，PARP抑制剂与化学治疗药物联合应用可以提高临床疗效同时诚轻耐药性。临床研究表明，PARP抑制剂联合化疗的治疗效果明显,BROCADE是一项随机、部分自的II期试验(NCTOI506609),实验研

8、究了间歇性使用维利帕尼联合卡伯/紫杉醉或杵莫哩胺在BRCA1/2突变乳腺癌患者中的安全性和有效性，维利帕尼联合卡伯紫杉醇与安慰剂战介卡品假杉醉相比，中位PFS、总生存期(Overa1.1.surviva1.,OS),ORR均有明显改善，中位PFS分别为14.1和12.3个月，中位OS分别为28.3和25.9个月,ORR分别为77.8%和61.3%11,表明在乳腺癌忠者中，PARP抑制剂与化疗药物联合应用可提高治疗效果。上述实验表明PARP抑制剂与化疗药物的陕台应用在治疗乳腺癌患看的疗效是值得期待的.2.2.2 PARP抑制剂与免疫治疗剂联合应用PARP抑制剂与免疫治疗联合应用可产生良好的效果|

9、12)。有研究人员设计了一种高血清性癌症基因工程小鼠模型：PBM(Ii1.P53缺失、BRCA1.碳失和CMyC过表达驱动),并发现抗PDJ单药治疗时PBM无明显影响,但奥拉帕尼联合抗PD-I治疗可明显阻滞肿痛生长13.在晚期或转移性TNBC患者的临床试验中发现PARP抑制剂和抗PD-I抗体组合在患者中具有可耐受的安全性，且具有良好的抗肿瘤活性，而与BRCA突变状态无关I蠢派姆单抗是一种PD-I抑制剂，在以前治疗过的TNBC中显示了5%-18%的ORR.ToPAC1.o(NCTO2657889)是一项全面纳入研究，评估选择性PARPI/2抑制剂尼拉帕尼+派姆中抗联合治疗转移性TNBC患者的安全

10、性和有效性。方法为患并口服尼拉帕尼与静脉注射派姆单抗同时进行。主要疗效终点为ORRo结果显示与单药治疗相比，PARP抑制剂与PD-I抑制剂联合应用有更好的治疗效果15.同时，一项I期实脸(NCTO2660034)旨在研究PARP抑制剂帕米帕尼联合人源抗PD-I单克隆抗体带雷利珠雎抗在晚期实体肿痛患者中的安全性和抗肿痛作用。结果显示，帕米帕尼与替雷利珠单抗般耐受性良好，并与晚期实体腐患者如乳腺癌患者的抗肿瘤反应和临床获益相关，支持进一步研究帕米帕尼与替宙利珠单抗的组合16,目前该组合在进一步实验中。上述实验表明PARP抑制剂与免疫治疗的联合应用在动物实验和临床试验中都存在定的抗肿痛的作用。2.2

11、.3 PARP抑制剂与放射治疗联合应用PARP抑制剂具有放射增敏作用17.放射治疗的作用靶点为DNA分子，可使肿瘤细胞发生DNA损伤，再此同时会激活修史通路。而PARP则为DNA损伤的感受器，它可以识别并修或损伤的DNA1.I8。仃研究表明,靶向DNA损伤修更通路可以使肿痛细胞对放射治疗敏感19,即当PARP抑制剂与放射治疗联合应用时，PARP抑制剂可以因抑制细胞修复的过程,可以减弱肿病细胞的修豆从而增强放疗疗效。如有研究表明PARP抑制剂维拉帕尼对特定种类子宫内膜群细胞放疗增敏作用20,王维等21的实脸中通过潦式细胞术检测不同处理组细胞的凋亡率得出，奥拉帕尼联合放疗组较单纯放疗组细胞凋亡率显

12、著提面.在PARP抑制剂与放射治疗联合应用中，dcHaan等22人设计了3个平行的1期临床试脸(分别为NCTO15622IO,NCTO2227O82.NCTO2229656),以评估PARP抑制剂奥拉帕尼联合根治性放射疗法的治疗方案的安全性和耐受性,结果显示安全性良好，表明PARP抑制剂有可能通过其时肿瘤的特异性放射增敏作用来实现更富的同部区域控制率和更少的治疗相关毒性来改善接受根治性放射治疗的患者的债后。且有动物实验表明，在恶性胶质病小鼠模量中，PARP抑制剂与替莫嗖胺和放疗协同，减绫肿痛生长，促进小鼠的生存23。同时需要注意的是，放射治疗可能会诱发免疫抑制，而在联合治疗中免疫抑制效应可通过

13、免疫治疗予以逆转24J,因此，PARP抑制剂与放射治疗联合应用可改善放射治疗副作用且疗效是值得期待的。2.2.4 PARP抑制剂与其他靶向药物然介应用BET抑制剂INeBo54329培养的细胞中,SiRNA或INCB054329对BRD4的抑制作用会降低BRCAI和RAD51的表达和功能，降低同源盘组修复通路分子的活性，并使细胞对奥拉帕尼诱导的生长抑制、DNA损伤的诱导和洞亡产生敏感性，研究者在所有测试的BET抑制剂和PARP抑制剂之间均观察到协同作用|25|。在一个开放标处的多中心Ib期临床试验中，该临床试验目的是评估PARP抑制剂奥拉帕尼联合PI3K抑制剂a1.pcHsib在上皮性卵巢癌和

14、乳腺蛭患者中的安全性，将奥拉帕尼和特异性PBK抑制剂a1.pc1.isib联合用于上皮性卵巢癌的患者，观察到的钠耐药性卵巢癌患者的中位反应持续时间，PFS和OS是很好的，并且与之前的研究的结果一致26艾瑞布林是一种新式抗微管剂，奥拉帕尼片联合艾瑞布林治疗经期:环类和紫杉类类药物晚期或转移性三阴性乳腺癌患者临床试险中，该研究中的ORR高于先前用总环类药物和侬杉烷类药物治疗的转移性或更发性乳腺捕患不中艾瑞布林疗效的报道27,说明此联合应用具有前景。同时，更多靶向药物与PARP抑制剂的联合应用也在研究中。3PARP抑制剂治疗TNBC的机制DNA损伤应答反应的修夏过程的阻断在肿痛治疗中具有重要作用28

15、。PARP通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，被认为是DNA损伤的感受器，可在DNA损伤断裂时会被激活，进而识别并结合到DNA双链断裂位置上，参与DNA的修复过程29.PARP通过自身的糖基化来催化烟酰胺腺嗦吟：核甘酸(NiCoIinamideadeninedinUC1.eo1.ide.NAD)分解为烟酰胺和ADP核糖，再以ADP核犍为底物，使受体蛋白以及PARP1.自身发生“PAR化”，形成PARP-ADP核域支链，对损伤部位进行修复30。正常细胞PARP和BRCA基因产生的蛋白均具有修爱功能，因而正常细胞在BRCA基因未突变的情况下，PARP抑制剂阻挡不了细胞进行同源Ig组修身(HomO

16、1.ogOUSreCOmbinaIiondefiCienCy,HRD).但是如果BCRA无法正常工作,RARP抑制剂就可以杀灭突变的肿癖细胞，这就成为“合成致死效应31,这也是携带BRCA突变的乳腺瘤患者更容易获益于PARP抑制剂的原因。依据HRD指数检测可以判断PARP抑制剂对不同亚型肿痛的作用效果.该指数是对肿痛中基因组中的不稔定性包括杂合性丧失、端粒的等位基因不平衡和大规模转变的3个独立DNA测量的非加权总和。商HRD评分已被证明可以预测PARP抑制剂治疗的临床获益32,因此同源重组修发指数可以更有效地筛选笛类/PARP抑制剂这类药物的适用人群33。Bryam等34人发现BRCA2缺陷的细胞，由丁同源重组的缺陷，对PARP抑制剂非常敏感，即PARP1.活性在同源亚组缺失的BRCA2突变细胞中至关重:要，利用这一需求