乙肝再激活机制及预防.docx

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1、乙肝再激活机制及预防乙肝再激活机制及预防医脉通2014-01-12发表评论共享文献标题：HepatitisBininnunosuppressedcancerpatients:pathogenesis,incidenceandprophy1.axis.文献来源：CritRevOnco1.I1.emato1.2013Ju1.871:12-27乙肝是一个全球性的健康问题，其流行有地域性差异。有报道称，约有20亿患者曾经感染过HBV,其中3.5-3.8亿是慢性携带者。在乙肝疫苗出现之前，20%的亚太人群及近1%的澳大利亚人HbsAg呈阳性。在美国及西欧的一些国家，由于新生儿疫苗广泛接种，UBV急性感染

2、已明显下降，但是慢性感染仍非常流行。其缘由包括HBV,流行区来源的移民、围产期感染、日常接触和危急行为的传播等。慢性乙肝的定义为HbSAg阳性六个月以上，且无论有无转氨醒持续上升。慢性IIBV感染的自然病程由病毒复制和宿主免疫反应的相互作用确定，可分为以下三个阶段：（1）免疫耐受期（高病毒载量，A1.T正常，肝组织学无明显异样）：（2）免疫清除期（HbeAg阳性，波动的A1.T和病毒载量）：（3）低复制期（HbeAg阴性，病毒载量41og1.0m1.,A1.T依据病毒学特征可以将HBV携带者分为三种：活动期的携带者、非活动期的携带者、抗HBc阳性的携带者。在急性感染治愈后的病人体内，由于免疫系

3、统的调整，HBV病毒可以持续存在数十年。正是由于这种作用，假如病人的免疫细胞受到抑制，则可能会变更HBV的自然病程，从而激活HBV0在不同的指南中，对于HBV的再激活没有一个统一的定义。但是有一点是统一的：1.T2U1.N+HBV病毒载量上升1IOg1.o或肯定病毒载量大于20000IUm1.oHBV再激活常见于如下几种状况：实体器官移植后运用的免疫抑制剂、治疗恶性血液疾病的化疗药物、治疗I身免疫系统疾病的免疫抑制剂。在机体免疫系统受到抑制时，病毒大量熨制，从而感染大量的肝细胞。当免疫力第原时，机体免疫系统攻击受感染的肝细胞，可能出现严峻的肝炎。在大多数的病例中，免疫系统的再激活通常发生在免疫

4、抑制的复原阶段，比如细胞毒性的化疗和免疫抑制剂结束后1周到3个月中。HBV再激活的重要性主要体现在其可能引起的严峻肝炎，同时用口服抗病毒药的预防措施也常简便。HBV再激活的临床表现轻者为无症状，重者可为暴发型肝衰竭导致死亡。对HBV再激活的病毒学和生物学特征相识不足，会导致严峻的临床结果。故应提高对HBV再激活的重视，同时要了解其发生的时间和机制，如何治疗和预防乙肝的再激活。在这篇综述中，作者总结了HBV再激活的发病率和危急因素，以及在因实体或血液系统肿瘤而接受细胞毒性化疗的病人中，应如何预防和治疗可能出现的HBV再激活。对于携带乙肝病毒（HBV）的肿病病人来说，接受化疗后免疫抑制状态下的HB

5、V再激活是一个临床难题。因为HBV再激活不仅会造成严峻的肝脏损伤，而且可能会中断治疗恶性肿瘤的化疗方案。来自意大利贝尔加莫肿痛学和血液学中心的M.Manda1.教授对免疫抑制的肿瘤病人中HBV再激活的发病率、致病机制以及临床处理进行了综述，并且评价了其主要预防措施的意义。一、乙肝再激活的发病率和危急因素由于在接收到化疗的患者中未能广泛运用系统的HBV载量监测，HBV再激活的发生率被很多探讨低估了。事实上，有探讨表明，以谷内转氨而（A1.T）上升为标准，在因乳腺癌接受化疗的慢性乙肝病毒携带者中，HBV再激活发生率为24%。而假如采纳系统的HBVDN监测，将有41%的患者被认定为有HBV再激活。化

6、疗可以高度抑制免疫系统，同时可能导致HbsAg阳性病人体内乙肝病毒的大量第制。无论化疗起先之前血清A1.T水平如何，这种状况都可能发生并且可能导致HBV相关疾病的高发病率和死亡率。由于癌症是目前人类首要的死因，很多患者可能会在其一生中接受化疗。尽管在这部分人群中HbsAg阳性率较低，但是预防化疗引起的HBV再激活是一个重要的医学问题，甚至比流行地区的乙肝感染更重要。1、实体肿瘤患者一项Ye。等人领导的前瞻性探讨，报道了在血清HBsAg阳性常规化疗乳腺癌患者中，系统HBV载量监测与常规HBV载量监测（即在A1.T上升的时间检测）诊断HBV再激活精确率的比较。该探讨共纳入41例患者。用常规监测标准

7、共发觉1O例HBV再激活病人（24%）但在系统HBV病毒载量监测下，另外七名患者（17/41：41%）被诊断，这些病人在临床上均不出现肝炎症状。在UBV病毒再激活的患者中，有71%提前终止或延误化疗方案。而没有.病毒再激活的患者中，只有33%提前终止或延误化疗方案。此外，综合几个不同的个案探讨报告分析，用环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨蝶吟治疗肺癌，以及毓尿喀咤治疗胃肠癌,甲酰四氢酸治疗乳腺麻的患者中，HBV病毒再激活率介于20%和40%o其中乳腺癌患者HBV再激活率最高(41%)O另一项前瞻性探讨强调指出，免疫抑制程度比肿瘤本身的恶性的程度对UBV再激活的发展影响更显著。在接受常规细胞毒性化

8、疗的乳腺癌患者中，慈环类药物结合幽族化合物治疗.，以及化疗前的病毒载量是HBV再激活的危急因素。但必需留意的是，不同的探讨分析测量病毒载量的方法不同，缺乏标准化，这有可能限制我们正确的理解问题。还有探讨表明，肝动脉栓塞法化疗(TC1.)可以重新激活乙肝病毒，HbCAg阳性肝细胞癌(HCC)患者在接受TAC1.时应亲密监测HBV再激活。其中83例接受TAe1.的患者中，28(33.7%)位患者发生HBV再活化。HBcAg血清阳性是乙肝病毒重新激活的唯一的独立预料因素。其中三名患者(10.7%)死于由于HBV再激活引起的肝功能失代偿。该探讨还评估了肝癌患者在接受TAC1.治疗前运用拉米夫定的疗效。

9、主要评价其是否可以削减由于HBV再激活而导致的肝炎。利用多变量CoxW1.来模型，探讨人员发觉基线水平HBV病毒载量大于104copiesm1.是肝炎的唯一独立预料因素。总之，在这项探讨中，预先运用拉米夫定表现出良好的疗效，削减由于HBV再激活引起的肝炎，以及在TAC1.期间的肝炎发病率。2、血液系统恶性疾病血液系统约70-80%的恶性淋巴揄是B细胞来源，而90%的B细胞淋巴病在细胞表面表达C）20oCD20是一个合适的靶点，因为它不脱落，调制或内化。利妥昔单抗（抗CD20）进入治疗方案极大地提高CD20阳性淋巴瘤的患者的预后，但是它已经被确认与HBV再激活相关。已有报道显示，即使是那些已治愈

10、的乙肝病毒感染者在进行全身化疗时，特殊是含有利妥昔单抗的方案，HBV复制会重新启动,血清中HBV病毒载量增加。在复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中的II期临床试验中，利妥昔单抗在6-9个月的平均期限内几乎完全耗尽全部的正常成熟B细胞。熨原到正常水平可能须要9-12个月。在运用利妥昔单抗之前，癌症化疗过程中发生HBV再激活的HbsAg患者有24-53%。Yeo和JohnSon报道，24%的HBsAg阳性淋巴痛患者接受全身化疗后发生HBV再激活。1.ok等人报道，48%的HBSAg阳性淋巴瘤患者接受全身化疗后发生HBV再激活。1.au等人进行了一项随机试验，共纳入30例HBsAg阳性的淋巴病患者。他们

11、发觉，在全身化疗时接受抗病毒预防的15位患者中没有出现IIBV再激活，但15名未接受抗病毒预防的患者中有8名(53%)出现HBV再激活。最近，Pei等也报道在接受利妥昔单抗治疗的HBsAg阳性淋巴瘤患者中，HBV再激活发生率极高。10名病人中有8位(80%)出现HBv再激活。3、利妥昔单抗与HBV再激活剧烈相关的探讨一项关于HBsAg(一)/anti-HBc(+)充满性大B细胞患者的探讨，旨在确定运用利妥昔单抗的患者中HBV再激活的比率，并与常规治疗患者的HBV再激活率进行比较。调查结果显示，利妥昔单抗的运用量与乙肝病毒再激活显著相关。这项探讨共有80位UbsAg阴性、接受R-CHOP(利妥昔

12、单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙)或者CHOP方案的淋巴瘤患者。共有5位(6.25%)患者发生HBV再激活，均为抗-HBC阳性、乙肝表面抗体阴性、并曾接受R-CHOPe21个接受R-CHOP方案，抗-HBC阳性患者中有5位（23.8%）发生HBV再激活。男性、在淋巴瘤诊断时缺乏抗-HBS抗体、运用利妥昔单抗,是HBV再激活三个重要风险因素。因此，不管HbsAg阳性还是HBsAg阴性的患者，包括抗-HBC阳性和/或抗-HBS抗体阳性和/或HBV-DNA阳性的患者，被认为是运用利妥昔单抗加类固醉联合化疗出现HBV再激活的高危人群。另一项探讨报道中，244例HBsAg阴性接受全身化疗淋巴痛

13、患者，8例（3.3%）发生HBV再激活。这8例病人都是抗TBc阳性和/或抗-HBS抗体阳性。此外，HBV再激活在利妥昔单抗加类固醉组合组的发病率较高，达12.2%（6/49例）。多因素分析表明，利妥昔单抗加类固醇组合化疗是HBsAg阴性的患者发生HBV再激活的危急因素。该探讨还报道了其他少有人知道的单克隆抗体，包括A1.entuzumab（抗CD52）和英利昔单抗（抗肿瘤坏死因子）。全部这些试剂都可导致深刻而长久的免疫抑制，这就有可能导致治疗后HBV再激活。Esteve表示可能运用英夫利普单抗治疗的克罗恩病患者应在治疗前进行测试乙肝血清学标记物，假如阳性应主动进行运用抗病毒治疗可以做为再激活的

14、预防措施。此外，在血液系统恶性肿瘤治疗过程中，乙肝病毒再激活的风险变得更大，特殊是淋巴瘤和那些经验造血干细胞移植（HSCD的患者。因为这些患者往往会接受剧烈骨髓抑制治疗方案，并且这些恶性肿瘤本身的影响常常出现免疫缺陷的状态。HBsAg阳性患者在造血干细胞移植前接受高强度的肿瘤细胞减灭治疗和大剂量化疗后，HBV再激活率平均约为50%。在接受自体造血干细胞移植的（HCT）患者中，HbsAg阳性患者由于乙肝病毒再激活引起的的肝炎风险是HBsAg阴性的患者的33倍。此外HBsAg阳性患者HCT前血清中可检测到HBV病毒载量,其发生HBV再激活的风险是没有检测到血清HBV载量患者的9倍。高HBV病毒水平

15、（105拷贝/m1.）是HBV再激活最重要的危急因素之一。该探讨共包括803例接受异体HSCTS患者的血清学和肝相关的临床结局。这些病人的中位随访期为83个月。721例HBsAg阴性的患者中出现了2例长期HBV相关性肝炎。而在82例HbsAg阳性患者中出现了16例长期HBV相关性肝炎。探讨表明，HbsAg阳性患者在接受HSCT后有相当比例的患者出现长期的肝脏并发症。此外，UbsAg阴性anti-HBc阳性的病人接受造血干细胞移植后HBV再激活发病率以及危急因素都不清晰。4、抗-HBC阳性患者的HBV再激活乙肝病毒因化疗再激活主要发生在HBsAg阳性的患者，但也可以在血清学HBsAg阴性抗HBc抗体阳性和/或抗-HBS阳性患者的视察到。随着最近利妥昔单抗的运用，HBV再激活的报告越来越多，在已治愈的乙肝病毒感染患者中也有报道。探讨显示，近20%H1.W再激活的患者死于相关的肝功能衰竭。HBV再激活在造血干细胞移植的恶性血液病患者也较常见。尽管血清中存在抗T1.BS抗体，乙肝病毒也能在急性肝炎临床痊愈后在体内持续存在数十年。这一现象为说明化疗或免疫抑制前HbsAg阴性患者HBV再激活的发病机制供应了依据。急性肝炎的复原并不代表完全消退乙肝病毒。即使HBsAg阴性/抗-HBC阳性患者中，这些患者被认为已经清除了HBV感染，HRV还可以