乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗研究进展_姚兴梅09综.docx

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1、乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗探讨进展_姚兴梅09综乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗探讨进展.姚兴梅09综中国中西医结合肾病杂志2009年5月第10卷第5期CJITWN,May2009,Vo1.10,No.5454乙型肝炎病毒相关性肾炎治疗探讨进展姚兴梅汪年松1971年combers等首次报道了1例感染乙型肝炎病毒HBV后发生肾病的患者，此后国内外的大量探讨认为HBV感染与多种病理类型的肾小球肾炎有关。1989年我国在北京召开了有关该病的专题研讨会,对该病有了一个比较清晰和一样的相识，并将此病统一命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎即指血清HBV标记物阳性,患肾小球肾炎并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病,且在肾组

2、织中找到UBV抗原的这样一类肾小球肾炎。HBV-GN是肝肾2个系统的疾病，其治疗方法主要包括应用抗病毒药物、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、中西医结合、对症支持等。近些年来有关HBV-GN治疗方面的探讨有了明显进展，现将本病的治疗作一综述。1抗病毒药物目前并无HBV-GN的抗病毒治疗的标准。因HBV-GN是HBV感染所致,所以清除HBV,是对因治疗。有探讨认为若乙型肝炎病毒复制得到限制，则血尿和蛋白尿等肾脏受损表现则得到明显限制1.o1.1核昔类药物1.1.1拉米夫定拉米夫定是最早经FDA批准（1998年）用于治疗HBV的核仔类药物。因其毒性小，故能用于不能耐受干扰素治疗的患者。它是核件类抗病毒药

3、，作用于乙肝病毒的DNA多聚酶，从而抑制DNA合成和病毒复制；在体内磷酸化后形成三磷酸的形式3TC-TP,后者与dCTP竞争结合至正在合成的HBV-DNA序列，使HBY-DNA终止合成,能快速地降低患者体内HBV-DNA滴度,从而阻挡HBV对肾脏的直接和间接损害。陈从新等2报道在综合治疗的基础上应用拉米夫定治疗3例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，均在治疗23月后腹水消退，尿蛋白削减或消逝，血浆蛋白回升，并出现HBV-DNA转阴和HBcAg血清转换。Chuang等3用拉米夫定治疗1例22岁男性肾病综合征患者，拉米夫定100mg,2个月时转氨福水平复常、HBV-DNA阴性、HBeAg转阴，治疗6个月后

4、蛋白尿削减，双下肢水肿消逝，13个月后无夏发,无不良反应。Tang等4得到确定，但应当留意拉米夫定可能导致乙肝病毒变异，故不能随意停药，否则可加速耐药发生,甚至病毒再次出现复制，导致肝病加重。1.1.2阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定由于拉米夫定可能导致乙型肝炎病毒变异,新型核甘（酸）类似物如阿德福韦酯、恩普卡韦、替比夫定、恩曲他滨已应用于临床,适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者或病毒变异者。阿德福韦是一种单磷酸腺嚓吟类似物,2002年经FDA批准用于慢性乙肝病毒，耐药和病毒变异率较低,一般成人用量为IOmgZdo恩替卡韦是一种口服的抗病毒药物，为环氯羟碳脱氧鸟仰，2005年由FDA批准用于

5、治疗慢性乙肝,强效抑制HBV-DNA复制，组织学改善和A1.T更常优于拉米夫定,一般举荐首次剂量为0.5mgd,对拉米夫定耐药者为ImgA1.有报道7,2例HBV-患者予拉米夫定抗病毒4个月，HBV-DA为1.410拷贝/m1.,尿常规无改善，改用恩替卡韦治疗，每口0.5mg,3月后尿常规正常，肾功能正常,HBV-DNA1.t;103拷贝/m1.。普比夫定为最新研发的抗HBV药物221.核昔类似物,抑制HBV红制较拉米夫定强,但有交叉耐药。虽然这些药物在抑制肝内病毒复制方面有显著疗效，但尚无这些药物治疗HBV-GN临床探讨报道。1.1.3阿糖腺昔(Ara-A)ra-可抑制DA多聚酶及核甘酸还原

6、的,从而抑制病毒第制。目前的单磷酸阿糖腺甘已常用于乙肝抗病毒治疗，可用于治疗HBV-GN;与免疫调整剂联合应用效果更好。1.in等8报道24例HBV-MN患者予激素治疗后仍持续蛋白尿,血清HBsAg和HBeAg阳性,T细胞IIBV-DNA仍阳性,单磷酸阿糖腺仔组未予激素治疗，12个月后巨噬细胞、T和B细胞HBV-DNA消逝;HBVTN患者阿犍腺苗治疗2周，免疫调整剂胸腺肽治疗6月后蛋白尿明显削减,HBV血清学转阴，提示阿糖腺昔与免疫调整剂对HBV-MN患者有效,激素无效9,10。1.2干扰素干扰素有抗病毒及免疫调整作用，其机制主要为在病毒感染的细胞中诱导蛋臼激酶及2-5寡腺件合成旃(2-5AS

7、)产生,2-5AS激活内源性核酸内切酶降解病毒RNA,蛋白激酶灭活核糖体合成所必需的酶，从而使蛋白合成削减,病毒生长受抑制，同时表达蛋白，如人类细胞抗原(H1.A)I类抗原分子和补体等。近年来探讨发觉，年轻、病程短、起病时A1.T水平高而HBV-DNA和HBeAg滴度较低者对干扰素治疗反应较好。国内外大多数探讨显示干扰素能使HBVYM尤其HBV-GN膜性肾炎患者的肝病得到明显缓解,HBV复制指标转阴，大多患者肾病长期改善。Piske-keyser等11报道24例黑人儿童HBV-GN患者予IFN治疗16周，血HBeAg转阴，蛋白尿削减,肝肾功能损害改善：20例比照组中只有5%出现HBeAg转阴，

8、但蛋白尿无削减。Iwata6用拉米夫治疗10例乙肝相关性肾炎膜性肾病患者,治疗1年时治疗组10例HBVTNA均转阴,伴随蛋白尿的削减,转完前的复常，血白蛋白水平上升,6个月及12个月时，肾病完全缓解者分别为40%及60%,而比照组蛋白尿持续存在，仅8.3舟的患者完全缓解，治疗过程中无明显不良反应。Wen等报道1例39岁男性UBV相关性膜性增生性肾炎(VPGN)和失代偿肝硬化患者，予3个月拉夫米定治疗后肝、肾损害均布.缓解。Mesquita等6报道1例28岁的HBV-(N患者予拉米夫定单一治疗7年，由于HBV前核基因的突变导致完全缓解。口服拉米夫定治疗HBV-GN的疗效和平安性上海交通高校医学院

9、附属第六人民医院肾内科(上海200233)中国中西医结合肾病杂志2009年5月第10卷第5期CJITWN,May2009,Vo1.10,No.5455等12报道1例7岁儿童HBV-MN患者予干扰素，每周3次，维持半年后病情稳定，无蛋白尿、水肿及肾衰竭，同时HBV-DNA和HBSAg转阴。Iwata等12探讨表明干扰素对HBV-GN同时伴局灶节段性肾小球硬化患者有效。韩咏梅等13采用-干扰素(TFN)治疗23例HBV-GX每次500万U,每日1次肌肉注射，15d后改为隔日肌肉注射,6月为1个疗程,结果显示总有效率91.3%oIFN-作用机制是多位点阻断病毒复制，不易耐药,但停药后复发率高;干扰素

10、走一种免疫激活剂,其免疫激活效应有使肾炎加重危急，且肝硬化患者使用亦受限制，故-IFN治疗HBV-GN的适应证及疗程应进一步探讨。2类固醉激素和免疫抑制剂2.1类固醉激素1.ai等14于20世纪80年头末提出类固醇激素短程能抑制炎症反应，削减尿蛋白。但此后多数学者认为短疗程给药有确定疗效，但激素可延缓宿主对HBV的清除实力,HBV夏制增加，加重肝细胞损伤，或肝炎复发，故HBV-DNA阳性时需慎重，并需剂量调整。目前大多数人认为对HBV-GN应慎重运用激素，在HBV指标阴性的状况下短疗程适当剂量赐予激素治疗,疗程少于8周,尿蛋FI削减和症状改善后停用激素,对于HBV阳性患者多先踢予抗病毒治疗，使

11、HBV-DNA转阴或降到志向水平后再联合激素可取得志向疗效。激素用量为口服泼尼松0.81.OmgkgTdT,儿童1.52mgkg-1.d-1.,8周后每12周减原剂量10%20乳激素维持量依病情而定,一般低于每天15mg.目前单一用药较少,一般与免疫抑制剂、抗病毒药物等联合用药。2.2 霉酚酸脂(MMF)MMF是一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制T、B淋巴细胞增殖,抑制黏附分子触基化及特异性抗体产生，削减或抑制细胞因子产生。1995年FDA批准用于肾移植，其在体内快速水解为麦考酚酸，非竞争性抑制次黄嚓吟单核甘酸脱氢酣，阻断鸟喋岭核件酸合成,抑制DNA合成。MMF具有免疫抑制作用，且无明显肝、肾毒

12、性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、触尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。研究发觉MMF联合皮质激素治疗HBvYN优于纯应用皮质激素,且耐受性好，未见明显副反应。汤力等15对18例HBV-GN患者进行探讨，随机分两组，每组9例，一组采纳MMF联合激素,MMF初始剂1.01.5gd,泼尼松0.50.8mg-ITT-Ikgd,另组采纳泼尼松0.50.8mgkgd,两组中有HBV-DNA复制者均予干扰素-或拉米夫定，结果显示MMF联合低剂量激素组总有效率及削减蛋白尿、降低血脂等方面均优于单纯激素组,且耐受性好,无明显毒副作用。成彩联等16报道MMF联合甲泼尼龙、拉米夫定治疗HBV-GN有效,24例HBV-G

13、N达肾病综合征标准者,实行三药联合治疗，其中甲泼尼龙用常规半量,MMF1.01.5gd,及拉米夫定0.1.gd,6月后9例完全缓解，11例部分缓解,4例无效。孙琳琳等17探讨表明MMF联合拉米夫定治疗HBV-GN平安有效。不过对于MMF的剂量、疗.程、疗效、停药后是否竟发、长期用药的平安性等有待进一步探讨。2.3 来班米特来赧米特是一种啥呢合成抑制药，主要通过抑制DN合成,促进喀咤合成二氢乳酸脱氢酶活性而抑制喀呢核甘酸合成，同时抑制酪氨酸磷酸化,抑制白细胞介素，展，削减抗体生成。来氟米特还是核因子T(NJB)激活的抑制剂，可抑制炎症和免疫活性,抑制协助性T1.淋巴细胞(Th1.)活化及调整Th

14、1.淋巴细胞向协助性T2淋巴细胞Crh2）分化而产生对T淋巴细胞增生的抑制作用，明显减轻肾小球肾炎的病理变更，削减免疫球蛋白（IgG）免疫更合物在肾小球内沉积，同时可以影响肾小球足细胞WT2Knephrin等分子表达,维持足细胞功能，削减蛋白尿,抑制肾小管上皮细胞增殖和I、IV型胶原合成。动物试验证明来氟米特对巨细胞病毒、单纯疱疹病毒产生抑制作用，是否会影响HBV有待进一步证明。刘云等18探讨发觉来辆米特治疗表现为肾病综合征的HBV-GN患者有效,24例肾病综合征患者中HBV携带23例，血清HBV标记阴性的HBV-GN1.例，予来氟米特,前3天50mgd,后20mgd维持,泼尼松Q4mgkg-

15、1.dT,8周后减量,每2周减2.5mg,维持量1.Omg/d,结果显示来氨米特加小剂量泼尼松治疗表现为肾病综合征的HBV-GN患者6个月后蛋白尿明显削减,血浆白蛋白上升,有效率为83.3%。张志勇等19探讨发觉来策米特对大部分难治性肾病综合征的治疗平安牢靠,36例难治性肾病综合征患者随机分为两组,治疗组予来叙米特联合激素，比照组为一般剂量激素加吗替麦考酚酯或环磷酰胺，共视察12周，结果显示12周后治疗组7例尿蛋白完全缓解.，占38.9%比照组6例，占33.3船治疗组9例部分缓解，占50.0队总有效率为88.9%,比照组5例，占27.8鼠总有效率为61.1%。3中药及中西医结合治疗HBV-GN属中医学水肿、尿浊、胁痛、黄疸、虚损等病范畴。联合应用补肾益气与活血化瘀中药，对调整机体免疫功能，削减药物不良反应有良好效果。因为目前HBV-GN尚无特效治疗，因此强调综合治疗，中西医结合治疗有良好的发展前景。中医药因具备整体、辨证观念,讲究个体化施治，毒副作用小。有探讨表明，拉米夫定联合中药治疗HBV-GN可充分发挥中西医两者之长,提高临床效果,较单纯西药治疗为优。王桦等20发