山西省药品监督管理局委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则.docx

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1、山西省药品监督管理局委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则（征求意见稿）第一章总则第一条【H的依据】为进一步落实委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，根据中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法药品生产监督管理办法药品上市后变更管理办法（试行）药品上市许可持有人落实药品质珏安全主体贡任监督管理规定（以下简称规定）国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（以下简称学公告）g药品上市许可持有人委托生产现场检查指南（以下简称4检查指南）等有关规定，制定本实施细则。第二条【适用范围】本实施细则适用于山西省内B证

2、持有人依法落实药品质量安全主体赤任行为，指导其对受托方开展监督管理。第三条【总体要求】B证持有人依法对药品全生命周期的质量安全承担主体货任，应当加强对其委托开展药品生产、经营、储售、储运、药物警戒等活动的单位的管理，保证受托单位依照协议履行质量保证义务并依法承担相应责任。第二章质量管理体系第四条【质信管理要求】B证持有人严格落实药品管理相关法律法规要求.建立健全覆盖药品生产全过程的质量管理体系，涵盖药品研制、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告等并持续改进，按照国家药品标准、经药品监督管理部门核准的质量标准和生产工艺进行生产，确保药品生产全过程持续符合药品生产质狂管理规范要求.第五条【资质

3、要求】B证持有人应当依法取得药品生产许可证为、药品批准证明文件，按照规定通过药品GMP符合性检查后方可上巾.销售药品。当住所（经营场所）、法定代表人、企业负贡人、质量负责人、质证受权人,生产负费人等发生变化时,应当严格按照药品生产许可登记要求进行变更.当放行上市产品的数量增加时，应当根据实际需求及时增加专业人员，保障产品处于风险可控状态。药品上市许可申请未能获得批准的,申请人应当在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相应生产范围。药品生产许可批准后12个月内,未申报上市许可申请的，参照上述要求执行。第三章机构与人员第六条【机构设置要求】B证持有人应当设立职费清晰，配备与药品生产经营规模相

4、适应、足够数量的管理和操作人员，确保满足所持有药品品种类型、品种数量、生产批次生产质量管理的实际需求。B证持有人应当设置独立的质量管理部门，明确其行全过程质量管理职贵、参与所有与质量有关的活动、负贪审核所有与质量管理有关的文件。第七条【关键人员要求】法定代表人、企业负贵人（主要负贡人）对药品质证全面负货，企业负贡人（主要负贡人）应当按照C规定公告6检查指南3要求落实全过程质量管理主体责任。企业负责人应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品管理相关法律法规和规章制度。企业负货人、生产负责人、质量负贵人、质量受权人等关健岗位人员应当为企业全职人员，并符合相关质量管理规范要求。质量负责人和生产负责人不

5、得互相兼任。企业关键人员的资质、职责要求按照规定执行。委托生产无菌药品的，B证持有人的生产负贡人、质址负五人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经脸，其中至少三年无菌药品生产和痂量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的,B证持有人的生产负货人、痂员负成人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和J贞量管理的实践经验。B证持有人可以依据委托生产品种特点、生产规模、受托生产企业数出等实际情况设理多个质属受权人，各质属受权人应当分工明确，不得交叉，覆盖所有上市产品的放行职贵。质量受权人因故不在岗时，经企业法定代表人或者企业负费人批准后,可以将其职费临时转授其他

6、J贞曼受权人或者具有相关资质的人员，并以书面形式规定转授权通用、事项及时限。转授权期间，原班量受权人仍须承担相应货任。关键人员不得有药品相关法律法规规定的禁止从事药品生产经营活动的情形。第八条【培训管理】B证持有人应当按照GMP要求建立培训管理制度，制定培训方案或者计划，对药品全生命周期涉及人员开展上岗前培训和继续培训,内容应当包括：法律法规、部门及岗位职资、卫生（一般卫生要求）、质量管理要素（包括变更管理、偏差管理、文件、培训、自松、投诉等）、设备/仪淞操作规程、工艺规程及批记录、质证标准及检验方法、微生物知识、岗位操作规程、特种作业等。开展委托生产时，应确保受托生产企业人i能够持续满足生产

7、产品的需求。B证持有人的关键人员应当熟练掌握药品法律法规和相关文件要求，熟悉所持仃药品的侦员属性、工艺特点、风险特征，持续强化培训，提升业务水平和履职能力，按照要求通过培训考忒系统进行个人履职能力评估，接受监管部门组织的监督检查、风险交流等活动中开展的现场评估抽查，并定期评估培训效果。第四章质量协议第九条【委托活动要求】委托开展生产经营、药物警戒等工作的，应与受托方签订委托合同及痂量协议,B证持有人与受托方质星体系应当紧密衔接，共同构成覆盖药晶全生命周期的痂员管理体系。第十条【委托储运要求】持有人应当确保药品储存、运输活动符合药品经营质量管理规范等要求。委托储存、运输、销得药品的，Bi正持有人

8、应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和脑量协议，并定期审核受托企业的储存、运输管理情况，确保储存、运输过程符合药品经营质址管理规范和药品的贮藏条件要求.双方应当明确物制和产品运输过程货任，防止混满、差错、污染和交叉污染，确保物料和产品运输过程符合药品经营和使用质量监督管理办法.对于储存和运输有特殊要求的品种，确保全过程处于规定的储存条件,并按照规定做好监测记录。B证持有人应当对委托生产的全过程进行指导和监督，不得通过质量协议转移依法应当由B证持有人胆行的义务和贵任。第十一条【驻厂监督】生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种委托生产的，必须按照要

9、求入驻受托生产企业进行现场指导和监督，鼓励其他品种基于风险开展现场监督。派驻人员应当具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求.派驻人员工作职费及B证持有人抽样检验等相关要求应当在历量协议中明确.相关要求遵照公告内容执行。第十二条【文件管理】B证持有人与受托生产企业应当建立覆盖全过程的文件体系，建立完善双方沟通机制，确保双方质量体系有效衔接，防止出现职责交叉或齐职费不清、文件系统遗漏等问题无法确保全过程信息完整、可追溯。B证持有人应当按照委托生产侦星:协议指南向受托生产企业提供必要的技术资料，相关注册信息发生变更时，B证持有人应当及时告知受托生产企业，如有需要，应当对

10、受托生产企业进行培训。对受托生产企业制定的相关文件、记录进行审核批准，按要求保存与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录。第五章物料与供应商管理第十三条【物料管理】B证持有人应当履行物料（原辅料、药包材）管理的主体也任，对物料供应商进行选择、管理和审核，建立合格供应商档案，必要时受托生产企业可以参与质量审核过程。B证持有人应当基于风险明确物料分级管理原则及现场审核要求。通过评估确定审核主体、方式、内容、周期，原则上关键物料的现场审核周期不超过2年.B证持有人应当加强对受托生产企业物料管理活动的监督，确保受托生产企业履行协议规定的义务，受托生产企业在物料管理过程中发现异常情况的，及时报告B证持

11、有人。第十四条【物料和产品放行】B证持有人不得将产品的上市放行工作授权给受托生产企业完成。受托生产企业负责产品的出厂放行。物料的放行职贲应当在质量协议中予以明确，确保物料的放行符合要求。B证持有人应当履行药品上市放行货任，制定药品上市放行规程，审核受托生产企业制定的出厂放行规程，明确药品的上市放行标准，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件、关键生产记录和偏差控制情况严格审核.应当审核药品生产过程符合GMP、核准生产工艺以及原辅包符合法定要求，检验结果符合国家药品标准。符合规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。当作出不予上市放行决定时，B证持仃人应当立即告知受托生产企业。当药品放行后

12、,发现存在不符合国家药品标准或者经药品监管部门核准的生产工艺要求等风险时，委托双方应当及时采取相应的风险控制措施。第六章厂房与设施第十五条【厂房、设施与设备】B证持仃人应当根据受托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确认受托生产企业的J.房设施、设备等生产条件和能力能满足委托生产需要：监督受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认与验证。第卜六条【确认与验证】B证持有人应当确认受托生产企业在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统等）后，方可进行产品的生产工艺险证：工艺验证、清洁脸证的方案和报告经双方批准。第七章共线管理第十七条【共线生产】对于共线

13、生产的，双方应当根据药品共或生产质量风险管理指南进行评估，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。B证持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检铿，并根据风险评估情况设巴必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。对共线生产风险评估报告进行审核和批准.B证持有人对持有品种的共线生产可行性和可控性负主体贡任，审核批准受托生产企业共线生产风险评估报告，定期审核共线生产风险控制措施，确保有效控制共线生产的污染和交叉污染风险。任何一方发生可能影响受托生产药品侦量的变更时，应当及时书面告知对方，B证持有人应当全面评估,按程序审核批准变更申

14、请、报告。第章质量保证第r八条【变更管理要求】B证持有人应当按照要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施：应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。B证持有人应当严格按照监管部门注册审核批准信息制定品种工艺规程，并加强变更管理。药品的生产场地、处方组成、生产工艺、生产设法、质量标准等凡是与该产品生产工艺信息表及注册申报资料不致的情形均应列为变更事项。委托生产产品相关变更的风险程度由B证持有人评估确定，受托生产企业在变更实施前应当经B证持有人审核批准。

15、第十九条【偏差与绢正预防措施】B证持有人应当建立符合法律法规要求的偏差管理程序。对生产质量管理活动中发生的与委托生产产品相关的偏差，确保受托生产企业按照偏差处理程序进行处理。B证持有人应当在质量协议中明确,受托生产企业在自检活动中发现的与受托产品相关的缺陷和采取的纠正和预防措施，应当及时向B证持行人报告,重大偏差处理报告应经持有人审核批准。B证持有人应当对委托产品相关的偏差、检验结果超标、投诉、变更和产品版量回顾分析等发现的问题进行调查，采取必要的纠正和预防措施，并确保仃效执行。第九章质量控制第二十条【物料检验】B证持有人应当通过质量协议明确物料和中间产品的检5佥贡任。相关检5佥由受托生产企业

16、完成时，应当确保受托生产企业进行方法学的脸证、转移或者确认，方案和报告应当经B证持有人审核批准。任何方发现检5佥结果超标或检验结果超趋势的，应当立即通知对方，双方共同对产品质fii问题进行分析和处理.第二十条【质量检验要求】B证持仃人可以自建脑量控制实验室开展检验，人员、设备、设施应当与产品性质和生产规模相适应，确保产品按规定完成全部检验项目。委托受托生产企业开展检验的，应当对受托生产企业的人员、设备、设施、质量管理情况等进行现场考核，酹认其具有完成受托检照的能力。B证持有人应当对受托检验的全过程进行监饵，委托生.产生物制品、中药注射剂、多组分生化药的，每年应按规定抽取部分批次进行检脸结果比对，确认受托生产企业检验能力满足产品要求.原则上，B证持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高