EV71病毒感染并发神经源性肺水肿研究进展_0.docx

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1、EV71病毒感染并发神经源性肺水肿探讨进展EV71病毒感染并发神经源性肺水肿探讨进展【关健词】肠道病毒感染；肺水肿；流行病学2008年春季，EV71病毒感染疫情在安徽省阜阳市暴发，由其引起的手足口病(handfootmoulhdisease,HFMD)于5月2日被卫生部纳入法定报告传染病。截至5月5日，安徽省阜阳市共发生婴幼儿因肠道病毒EVTKenterovirus71,EV71)引起的HFMD4496例，其中22例死亡1EV71病毒感染已经成为我国重要的公共卫生问题。EV71病毒感染多呈隐性2,显性表现中，一般病例感染后进入HFMD/疱疹性咽峡炎阶段，在原发病的基础上，少数患者可累及神经系统

2、、呼吸系统和循环系统。神经源性肺水肿(neurogenicpulmonaryedema,NPE)病死率高，是EV71病毒感染的重要并发症3和主要死因4,也是本次阜阳市疫情中部分重症患儿的主要死因，衣现为起病第13天内突然发生心动过速、呼吸困难、紫州和休克5,胸片显示双侧对称性非心源性肺水肿6,9吩病例于发病后12h内死亡2,其严峻性值得关注。1流行概况6,71969年，EV71病毒在加利福利亚的脑炎婴儿的粪便中首次被发觉，随后，加利福利亚和纽约于1972年在EV71引起神经系统感染的病例中真正分别出该病毒。而EV71感染在墨尔本、瑞典、日本、保加利亚、匈牙利、新加坡、巴西和加拿大等地也相继暴发

3、：EV71感染并发NPE的首次报道见于1995年美国康涅狄格州的一个3岁的小女孩，也有学者推想，保加利亚EV71病毒感染流行时的死亡病例可能也要归因于NPE。1998年，台湾暴发了HFMD疫情，病原体为EV71病毒和CA16病毒，其中EV71病毒占近2/3依据官方报道，神经受累405例，死亡78例，占感染人数的0.01%,83%的干脆死因是肺水肿或出血，91%（71例）的死亡患儿5岁8,712月龄组病死率最高2o放射学、组织病理学8、病原学8和血清学探讨证明，神经症状由急性EV71病毒感染引起。两份病例报告9,10具体记录了EV71病毒感染并发NPE的患儿的各种临床症状和体征，并报告了尸检结果

4、，认为发生肺水肿的缘由可能是EV71病毒干脆感染行髓和髓质，而不是病毒血症、肺炎和心肌炎等。Chen等11利用1998-2005年台湾省疾病预防限制中心的监测数据，发觉EV71病毒感染在时间分布特征上存在季节性，夏季发病率上升：在人群分俗特征上，年龄别发病率和病死率随年龄上升而降低。中国大陆的EV71病毒感染始见于1987年冬季湖北省HFMD的流行，自1999年以来，我国广东、福建、上海、市庆等地区也报告了局部流行的EV71感染，与1998年台湾地区不同，大陆EV71引起的HFVD和神经系统症状较轻。2病原体EV71病毒属于肠道病毒属小RNA病毒科7,其衣壳蛋臼由VPkVP2、VP3和VP44

5、种结构组成，依据VPl序列的差异，可将EV71病毒分为A、B、C3个基因型，其下乂进一步分为不同亚型12,病情严峻程度与病毒基因型并无干脆关系13Singn等4在EV71VPl区设计了一对引物，胜利扩增了EV71病毒44株，其中包括神经毒性EV71/7423/MS/871株。EV71病毒具有耐酸性和耐热性，其耐酸性确定了其可以通过粪-口传播2,近年来亚太地区的疫情显示，EV71病毒也可通过呼吸道传播7:而耐热性使病毒在较高温度下仍可臼我复制，这种实力与其神经毒性作用相关2:Abubakar等14探讨马来群岛1997年合并NPE患儿的EV71病毒后，并未发觉特别的核昔酸序列：系统进化分析发觉，以

6、往未合并NPE疫情中的EV71病毒为Al型，而来自1997年马来西亚的2例NPE病例和口木的1例NPE病例为2型，3例台湾（1998年）的NPE病例为B型13；而在台湾省内部，9份合并NPE病例与7份一般HKMD病例的标本中，病原体分别株在基因型水平无法区分，除了1例属于C型外，其余15例均为B型15EV71的VPl蛋白的第170位氨基酸是特别保守的，在同一亚型C2的分别株中，只表现HFMD的分别株的第170位氨基酸为丙辰酸，而具有神经毒性的分别株则为缀氨酸，可能正是这一个第基酸的变更，变更了VPi蛋白的空间结构，导致病毒与受体结合实力下降，使其毒力发生根本的变更6O3发病机制EV71病毒感染

7、并发NPE的发病机制至今尚未完全阐明，在动物试验中，静脉接种EV71病毒可以诱导干脆的神经症状（如震颤和共济失调等），而不能诱导NPE等非神经学的并发症发生16以往探讨认为，EV71病毒感染脑干以及体内随之产生的各种细胞因子导致四周神经系统和中枢神经系统的炎症反应可能是主要的机制8,17791O其他一些学说包括肺血管压力增高、肺内皮渗透性上升学说也试图说明NPE形成4。EV71病毒感染并发NPE时，血脑屏障的通透性较高，可以允许神经系统的致炎因子更快地进入体循环19,同时，自主神经系统受累，可能导致交感神经亢进，造成全身血管收缩和血液向肺循环系统的转移，引发NPE5,20:而WU等21否定了肺

8、毛细血管流体静力压的作用，强调了山脑干损伤和/或全身炎症应答造成的肺血管渗透性上升在NPE形成中的重要性。3.1 神经源性的证据Wang等18依据患儿正常的心脏功能、正常的肺动脉压和血管阻力，结合尸检未能检出心肌炎的结果，认为血液动力学因素与肺水肿无关：经胸腔X线摄影的基线调查也未发觉任何肺炎病灶或肺炎的证据，Chang等5认为肺炎可能不是造成肺水肿的缘由。1.um等22以1997年马来西亚EV71病毒感染暴发时的4例儿童为对象，针对他们突然发生心肺衰竭而神经系统临床特征稍微的现象进行探讨，发觉肺组织明显水肿，心肌无炎性变更，从而提出NPE主要是由感染引起的脑仃髓炎而导致，而不是免疫反应。尸检

9、结果还显示，NPE患者在中枢神经系统可以分别出EV71病毒，而从肺脏、心脏和胰腺等器官则不能检出；病理学5,18,19、脑干神经反射16和免疫组化分析23进一步证明，脑干是死亡病例体内EV71病毒的靶点。探讨者进一步定位发觉，EV71病毒破坏了脑干组织的腹侧髓、内侧髓以及尾髓，这些特定结构对血管收缩中枢有中枢抑制作用和交感神经抑制作用，从而引起闩主神经功能的紊乱，最终导致肺水肿20,但是，血管收缩不是肺水肿的主要缘由21。迷走神经背侧核5的广泛损伤也可能与肺水肿有关：依据脊拗灰质炎患儿可以发生肺水肿的现象以及类似的尸检结果，可以推断网状结构的破坏与EV71病毒感染并发的NPE有关5,21,该区

10、域损伤的严峻程度和不同的临床结局亲密相关21。3.2 炎症反应的证据免疫探讨提出，可能与EV71病毒感染并发NPE有关的是EV71病毒特异性细胞反应而不是体液免疫18:视察发觉病例组的植物血凝素刺激指数较低，EV71病毒刺激外周单核细胞后，Thl细胞因子(IFN)和致炎因子显著上升，血液I1.6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、I1.l、I1.10I1.13在NPE组的水平与比照组相比显著较高1719,24。其中，NPE组血中I1.670pg/ml的利敏度、特异度、阳性预料值和阴性预料值均达到100也成为EV71病毒感染时预料NPE和死亡的最佳指标17：I1.l

11、O能够降低肺血管通透性，EV71病毒感染时，病毒干脆导致的脑干损伤引起持续性交感神经激活，刺激I1.lO上升，这种正向调整作用可能对PE的发生有爱护效应，另一方面，I1.lO可以诱导血小板削减，引起肺血管栓塞，增加肺血管渗透性，可见，I1.lO对EV71病毒感染并发NPE有双向作用18；I1.13在EV71病毒感染并发PE时大量生成，造成肺血管通透性增加和平滑肌增生，引发气道高反应性19:动力学分析发觉，EV71病毒感染中IFN的生成发生于I1.lO生成24h之后，同样可以通过增加肺血管通透性，促进NPE的发生20o3.3 其他Wang等18发觉，CDH细胞、CD8+细胞和自然杀伤细胞(nat

12、uralkillercell,NK)水平在EV71病毒感染并发NPE患儿体内较低，可能引起某些特别的细胞因子的释放，而不能有效清除体内的EV71病毒。ChCn等25对可能的机制进行探窕后指出，JUrkat细胞的活动度在发生EV71病毒感染48h后下降，末端转移酶标记和DNA断裂测定显示,在mRNA水平和表面表达水平,EV71病毒诱导的Jurkat细胞的调亡作用和Fas配体的表达均出现增加，这些结果证明了EV71病毒感染了T细胞并诱导了FaS配体的表达，从而促进了EV71病毒感染时T细胞的调亡：与比照组相比，EV71病毒感染并发NPE患者的T细胞更有可能表达细胞毒性T淋巴细胞抗原单倍型(CytO

13、tOXiCTlymphocyteantigenhaplotype,CT1.A4)7。EV71病毒感染并发NPE的发病机制也可能与诱生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthaseiNOS)和氧化亚氮(nitricoxide,NO)有关20.EV71病毒感染后,交感神经活动度上升，肺部显示伴iNOS表达的水肿。有关机制为EV71病毒感染并发NPE时，通过iNOS生成的W)可以降低肺动脉高压，NO同时可以增加氧H由基，滋养毛细血管，提高肺微循环的渗透性，促进NPE的发生20。肺血管渗透性的上升也与脑干损伤和/或由细胞因子的释放引起的全身炎症应答有关18。4临床表现和试验室

14、指标EV71病毒并发NPE多由HFMD和疱疹性咽峡炎进展而来，并呈现中枢神经受累症状，如肢无力、肢感觉迟钝和撅痫发作等，同时伴稍微的交感神经惊慌症状，如失眠、多汗和麻痹性肠梗阻等7。Chang等5对EV71病毒培育阳性的154例患儿探讨发觉，高血糖是NPE最重要的危急因素，其他还有白细胞增多1719和肢无力。三者的临床意义分别如下：EV71病毒感染后，受自主神经限制的血融失衡，交感神经兴奋，血液肾上腺素和高血糖素的浓度上升，而胰岛素浓度降低，血触上升，白细胞的增多也是由于交感神经惊慌的促进作用5,因此高血糖和白细胞计数的上升均提示了交感神经的兴奋，此时，NPE可能正在发生：而肢无力可能提示病毒

15、已入侵脑干或脊索的皮质脊髓束，一旦扩散或上行，将入侵髓质的网状结构，从而导致肺水肿55诊断和治疗病毒分别培育和血清免疫学方法是EV71病毒的常规检测方法，此外还有免疫组化法和逆转录聚合筋链反应(RTpCR)。RTPCR技术基于5NCR和VPl的基因序列来设计引物6,二者分别对病毒熨制效力和血清分型的特异性有重要意义15,对干脆取H临床标本的EV71病毒的检测快速而敏感26。对于EV71病毒感染合并NPE,后脑桥和髓质信号异样的专用MRI可以识别潜在的神经症状27目前对于EV71重度感染尚无布.效的抗病毒治疗方法，抗炎治疗的效果也不甚志向7o依据临床阅历，采纳普来可那力抗病毒或IVIG治疗EV71病毒并发NPE不会产生特别的后遗症27,不一样的结论是静脉注射免疫球蛋白(inlravcnousimmunogIobulin,IYIG)和心肺支持治疗虽然可能留下脑干损伤的后遗症，如吞咽困难和面神经麻痹等,但是可以挽救EV71病毒感染并发NPE患儿的生命17。2000年3月2004年4月，Wang等28对台湾经病原学证明的EV71病毒感染的22例EV71病毒感染并发的WE患儿入院和IVIG后12-24h内进行监测，结果显示，静脉注射后，肺水肿病人的NF、I1.6,I1.8,I1.l