EMEA基因毒性杂质限度指南.docx
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1、55.2.2ToXiCOIOgiCalASSeSSment毒理学评价55.2.3ApplicationofaThresholdofToxicologicalCOnCern毒理学担忧阈值应用55.3DecisionTreefor.Assessmentof.AcceptabilityofGenotoxicImpurities基因毒性杂质可接受性评价决策树7REFERENCES.参考文献8EXECUTIVESUMMARY内容摘要Thetoxicologicalassessmentofgenotoxicimpuritiesandthedeterminationofacceptable1imitsfor
2、suchimpuritiesinactivesubstancesisadifficultissueandnotaddressedinsufficientdetai1intheexistingICHQ3Xguidances.ThedatasetusualIyavailableforgenotoxicimpuritiesisquitevariableandisthemain物中可接受的杂质水平。较高的临界值可以在特定的条件下,如短期暴露周期等,进行推算。1. INTRODUCTION介绍generalconceptofqualificationofimpuritiesisdescribedinth
3、eguidelinesforactivesubstances(Q3A,ImpuritiesinNewActiveSubstances)ormedicinalproducts(Q3B,ImpuritiesinNewMedicinalProducts),wherebyqualificationisdefineclastheprocessofacquiringandevaluatingdatathatestablishesthebiologicalsafetyofanindividualimpurityoragivenimpurityprothelevel(三)specified.Inthecase
4、ofimpuritieswithagenotoxicpotential,determinationofacceptabledoselevelsisgeneralIyconsideredasaparticularlycriticalissue,whichisnotspecificallycoveredbytheexistingguideines.在原料药(Q3A)和药物制剂(Q3B)的杂质指导原则中,杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物平安性数据或杂质在某特定含量水平的探讨概况。而对于遗传毒性杂质限度的确定,通常都认为是特殊关键的问题,但目前尚无相关的指导原则。2. SCOPE范围ThisGui
5、delinedescribesageneralframeworkandpracticalapproachesonhowtodealwithgenotoxicimpuritiesinnewactivesubstances.Italsorelatestonewapplicationsforexistingactive目前对于基因毒性杂质的分类主要是指:在以DNA反应物质为主要探讨对象的体内体外试验中,假如发觉它们对DNA有潜在的破坏性,那可称之为基因毒性。假如有足够的后续试验,可由单独的体外试验结果,对它的体内关联性进行评估。在缺乏这样的信息时,体外基因毒性物质常常被考虑为假定的体内诱变剂和致癌剂
6、。3. 1.EGA1.BASIS法规依据ThisguidelinehastobereadinconjunctionwithDirective2019/83/EC(asamended)andallrelevantCHMPGuidancedocumentswithspecialemphasison:在阅读该指南时有必要参考Directive201983ECm以及相关的CHMP指南文件,特殊是以下几个指南:ImpuritiesTestingGuideline:ImpuritiesinNewDrugSubstances(CF,MPICH273799,ICHQ3(R)NoteforGuidanceonI
7、mpuritiesinNewDrugProducts(CPMP/ICH/2738/99,ICHQ3B(R)NoteforGuidanceonImpurities:ResidualSolvents(CPMP/ICll/283/95)NoteforGuidanceonGenotoxicity:GuidanceonSpecificAspectsofRegulatoryGenotoxicityTestsforPharmaceuticals(CPMP/ICH/141/95,ICHS2A)然而,对于一些遗传毒性事务,其产生生物学意义的阈值效应的机理正越来越为人所了解。对于非DNA靶点的化合物和潜在致突变剂
8、更是如此,因为它们在及关键靶点接触前就已经去毒化了。对于这些化合物,探讨的基础可以是确定关键的未视察到影响的剂量(NOE1.)和采纳不确定因子。EvenforcompoundswhichareabletoreactwiththeDNAmolecule,extrapolationinalinearmannerfromeffectsinhigh-dosestudiestoverylowlevel(human)exposuremaynotbejustifiedduetoseveralprotectivemechanismsoperatingeffectivelyatlowdoses.However,
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