已上市疫苗药学更研究技术指导原则（试行）2024.docx

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1、为指导疫苗上市许可持有人（以卜.简称持有人）开展疫苗上市后药学变更研究，引导和促进疫苗生产工艺的持续改进，加强对已上市疫苗药学变更的监督管理，确保疫苗的安全、有效和质量可控性，按中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国疫苗管理法、药品注册管理办法、药品生产监督管理办法和药品上市后变更管理办法（试行）的规定和要求，特制定本指导原则。本指导原则所称疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防用生物制品，涵盖灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程疫苗、结合疫苗以及联合疫苗等国内已上市常见疫苗的药学变更。对于采用新技术生产的疫苗（如，mRNA疫苗等）可参考国内外其他相关指导原则并

2、借鉴本指南的基本理念开展生产工艺变更研究。由于疫苗上市后药学变更情况复杂多样，即使相同变更，对于不同品种的风险也存在差别。因此持有人使用本指导原则时应结合具体疫苗变更事项，在开展充分的风险评估和变更研究的基础上实施变更。各项具体研究工作的要求可参见已颁布的疫苗及生物制品相关技术指导原则。疫苗应用于健康人群且涉及重大公共卫生问题，建议持有人对上市后变更提前进行充分评估和规划，以尽可能降低变更导致的非预期风险。本指导原则系在已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）基础上针对疫苗特殊性及特点，围绕疫苗变更的特点（尤其是生产工艺变更方面）起草。本指导原则不再简单重复共性问题，如，己上市生物制品药

3、学变更研究技术指导原则（试行）已包含的质量标准变更等。本指导原则范围内的变更，以本原则为准；对于本指导原则范围之外的其他药学变更，可参考已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）。本指导原则仅反映当前对疫苗的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）等指导原则的相关要求。二、基本考量持有人是疫苗上市后变更管理的责任主体，承担疫苗全生命周期管理义务，确保疫苗上市后符合不断更新的技术要求。持有人应加强对疫苗质量体系的建设，对疫苗上市后药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理负责，并持续优化生产工艺

4、，保持生产和控制的先进性。关于疫苗上市后药学变更主体责任和持续合规、变更风险评估和管理、变更可比性研究、关联变更、辅料和包材变更等方面的基本考量参见已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行），基本考量是疫苗变更成功的基础和原则，应充分在疫苗变更研究中予以落实。此外，基于疫苗特点，基本考量方面应尤其关注以下问题：1、关联变更疫苗上市后变更往往不是独立发生的，一项变更可能伴随或引发其他变更，这称之为关联变更。由于疫苗体系较为复杂、组分之间可能存在相互作用等特点，在疫苗变更中应关注关联变更及其累积风险，并慎重考虑拟变更事项对后续步骤和相关工艺过程控制参数的潜在影响。如，生产场地变更可能同时伴随生

5、产设备及生产工艺的变更，疫苗稀释剂变更（尤其是含有抗原组分或佐剂成分的稀释剂）、联合疫苗中单个组分的变更等均可能会对其他组分及制剂体系产生影响，并可能影响疫苗整体的安全性、有效性和质量可控性等。对于关联变更，需要参考各项变更要求分别开展研究工作，并开展总体的变更可比性研究，按照其中最高的变更类别进行归类。必要时，需充分考虑收集关键中间产物、原液和制剂等不同阶段数据以支持可比性的结论，并论证对制剂安全性、有效性和质量可控性的叠加影响。2、佐剂由于已上市疫苗制剂存在不同佐剂及抗原的多种组合，且佐剂需与抗原进行整体的制剂研究及临床验证，因此用于支持佐剂及佐剂系统变更的研究数据将根据产品特点、临床验证

6、数据、变更程度等具体情况具体要求。对于铝佐剂以外的佐剂相关技术指南将另文规定。3、质量特性研究在实施变更时，应根据变更事项和类别、预期变更对产品造成的影响，以及变更对产品安全性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围。对丁疫苗的重大变更往往需要开展全面的疫苗上市后质量变更研究。全面的疫苗上市后变更质量可比性研究主要包括生产工艺及其过程控制的可比性、放行检测和扩展表征研究可比性、稳定性可比性、动物效力及安全性可比性等方面，需结合上述方面进行综合全面分析，具体详见已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）。不同类型疫苗抗原及制剂扩展的表征研究可参见疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指

7、导原则，包括理化特性（组分构成、质谱分子量、翻译后修饰、抗原表位及构象等）、毒性相关指标（有害残留检测、毒力相关基因、毒力逆转等）、有效性相关指标（体外/体内效力、定量的体液免疫和/或细胞免疫分析等）等方面。含佐剂疫苗制剂扩展表征研究可能涉及更多特殊考虑。对于含铝佐剂疫苗制剂的扩展表征研究原则可参见预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则，包括抗原、佐剂、缓冲液/辅料之间的相互作用及相容性研究等。对于含其他类型佐剂的制剂扩展表征总体原则与含铝佐剂疫苗类似，但需根据佐剂或佐剂系统的特点开展更多的表征研究。4、桥接研究当特定质量属性与安全性和有效性之间的关系尚未确定，且观察到变更前后产品的质量属性存在差异的

8、情况下，变更情况逐一列举，且变更分类往往需要结合研究结果、产品知识等进行风险评估和综合判断。鼓励持有人按照药品上市后变更管理办法（试行）相关要求，通过沟通交流途径，就预期的疫苗变更分类、支持变更的研究事项、上市后变更管理方案等本指导原则没有涵盖的疫苗生产工艺变更关键技术问题与相应药品监管部门及技术单位进行沟通。鼓励持有人对于可能影响免疫规划疫苗、国内疫苗供应可及性的生产工艺变更的特殊情况及早与相应监管机构进行沟通。五、疫苗药学变更类别和技术要求本章节列举了常见疫苗药学变更尤其是生产工艺变更事项，界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求。变更类别的划分基于变更可能对疫苗质量属性

9、、安全性或免疫原性（保护效果）产生潜在影响的程度和风险等级，并与国际的有关指导原则相协调。若相应变更未满足所有前提条件，该变更应属于更高的类别，直至符合全部前提条件（例如未满足中等变更的所有前提条件，该变更应属于重大变更）。无论何种变更分类及申报途径，对于对应的变更事项，均应参照本指导原则进行全面的可比性研究，并纳入质量管理体系变更控制系统中。本指导原则中直接涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项或者内容的微小变更，应按照备案进行管理（如注册标准中的微小变更应按照备案管理）。为了便于申报，本指导原则对各项常见疫苗药学变更事项标注了其所涉及的通用技术文件（CTD）章节，以与CTD申报相衔接。1

10、.生产用种子批及细胞库变更事项前提条件弁考类别技术要求表达我体变更重大1-14新主种子批(3.2.S.2.3)垂大1.5-11.13,14(gXg)中等1,5-10,13,14新工作种子批中等1.5-11.13,14(3.2.S.2.3)微小5.13新主细胞库(3.2.S.2.3)重大1.5-11,13,14中等1,5-10,13,14新工作细胞库中等1,5.6,11,13,14(3.2.S.2.3)微小5种子敝细胞库质量标准中等1.5.11.15微小1.5.11前提条件：目的基因和宿主细胞均未改变。新主种子批/新主细胞库由之前批准的原始种子批/细胞库或已批准的主种子批/主细胞库中制得。新工作

11、种子批/新工作细胞库由之前批准的主种子批/主细胞库制得。新工作种子批/新工作细胞库代次不超过之前批准的代次。制备方法不变,种子批/细胞库质量标准缩紧或未发生改变。新主种子批/新细胞库代次未超出已批准的代次。随国内外药典版本更新或变更检测方法，变更后的标准符合中国药典要求。增加新检测项目或收紧验收标准，应符合药典及其他国内外相关规范和指导原则。技术要求：1、说明变更原因。详述变更内容、依据和优势等。2、说明表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。说明载体组成和功能。使用目前认知有限的特殊载体，应说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。3、详细说明表达载体和/或病毒载体构建、筛选方法。酶

12、切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核甘酸序列提供测序图谱，并比较说明结果是否符合设计（理论）序列。4、详细说明重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及单克隆筛选、确认的方法。基于风险，分析目的基因和相关控制元件在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制目的基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平等。5、种子批和/或细胞库的制备、管理和检定应符合中国药典中“生物制品生产检定用菌毒种管理及质量控制和/或生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”等相关要求。如适用，详细说明种子批/细胞库传代过程、制备方法、制备规模等。提供种子批/

13、细胞库完整的检定报告。6、明确各级种子批/细胞库的贮藏地点、方法、条件。如涉及，提供种子批/细胞库的传代稳定性研究数据。分析、确定规模生产过程中可允许的最高倍增代次或传代代次。28、开展稀释剂稳定性以及使用新稀释剂进行产品的复溶稳定性研究，并与变更前历史数据进行稳定性可比性分析。29、复溶冻干制品的稀释剂应符合药典的规定，若药典未收载，工艺和标准应充分论证。30、如涉及，更新设备信息，提供新设备和被替换设备操作原理和关键技术参数的相似点和差异性的比较信息。对设备进行验证或再验证。如涉及，提供设备的浸出/提取研究资料。9.其他变更(成品)变更事项前提条件外频技术要求放大规模(配制/灌装)(3.2

14、.P.3.2)重大1.2,3.4.5.6.7.8,9.10.Il中等1.2.3.4.5.6,9.10.11生产工艺设备变更(32A1)筮大1.2,3,4,5.6,7.8,9.10.Il中等1.2,3.4,5,6,7,9,10.11微小1,2.9,11,24增加新包装形式/给药装置(3.2.P.2.4&3.2.P.7)重大l,3A5,6,7,8.0,12,l3J4,15,16,17,18,25中等1.3,5,6,12,16,18,25贮藏运输条件变更重大1.16.19.20,21.22.23.25(3.2.P.8.1&3.2.P.8.3)中等1.16.19.2()21.22微小IJ6.19.20

15、.21.22延长效期(3.2.P.8.1&重大1.16.19.20.21.22.253.2.P83)中等1,16,19,20,21,22缩短效期(32P.8.1&重大1.16.19.20.21.22.253.2.P.8.3)中等1.16.19.20.21.22前提条件：变更前后使用的设备不变或等效。变更生产工艺和/或过程控制的原因仅是因为批量改变。第48负，*56Iii有效期，开封、稀释或复溶后允许使用的时间等。因生产工艺或处方中已有药用辅料发生变更而延长疫苗有效期不属于此类变更的范畴；因检定方法发生变更，使批准的稳定性方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范畴。技术要求：1、说明变更理由，描述变更具体事项。提供变更的必要性、科学性和合理性依据。2、如涉及，提供变更所涉及的生产和检验厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线）和职责等：变更后生产设施设备的工作原理、生产能力、生产厂家及型号等。进行变更后生产设施设备