重度哮喘诊断与处理中国专家共识2024（完整版）.docx

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1、位点(eQT1.)研究等方法，分别实现单核甘酸多态性(SNP)筛选及变异基因定位功能，帮助J找疾病相关变异基因，并推测其潜在生物学功能。重度哮喘具有多基因遗传特征56,有研究报道了128个SNP位点、35个基因变异型与哮喘相关57;另一项纳入5414例中重度哮喘患者及21471例对照人群的GWAS研究发现24个基因变异型与中重度哮喘相关58。进步研究发现，位于MUC5AC区域的rs11603634仅与中重度哮喘相关，与轻度哮喘关联无统计学意义，并观察到在重度哮喘患者气道上皮细胞中MUC5AC高表达58o而MUC5AC在气道高反应及黏液栓塞中发挥作用59。重度哮喘严重程度及其病理、病理生理改变也

2、与遗传因素相关。近年来，大肽与重度哮喘相关的基因突变位点及变异基因型被报告，例如：CDHR3区域rs6967330突变与儿童发病、反复重度发作哮喘相关60-61;TS1.P基因变异型与包括哮喘在内的诸多疾病的严重程度相关62,TS1.P区域rsl837253突变与重度哮喘相关63;染色体17q21区域ORMD1.3、GSDMB.ZPB2等基因相关突变与早发哮喘、重度哮喘发作有关64;TGF-B区域突变可能与儿童和成人哮喘的严重程度相关65;I1.-33、I1.-IR1.I变异与哮喘严重程度有关63;I1.-4受体位点突变与持续性的气道炎症、重度哮喘急性发作及黏膜下肥大细胞浸涧相关66;I1.-

3、6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关67o目前所报告的众多基因改变，是否为重度哮喘所特有，是否在相关生物学功能中占据关键地位，仍需进一步证实。此外，遗传药理学等相关研究也证实基因突变会降低患者对哮喘药物的治疗反应性，包括糖皮质激素68-69,白三烯四节剂70、2受体激动剂70等。研究显示，许多基因突变位点与哮喘激素抵抗相关71,如G1.CCIl区域rs37973突变与哮喘患者激素治疗反应性降低有关72。（四）糖皮质激素反应性降低能皮质激素是哮喘治疗的核心用药，重度哮喘常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性

4、哮喘等。重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸涧为主，此类患者对激素治疗不敏感；但也有研究显示，部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素治疗反应不佳，表明激素反应性降低的潜在机制是复杂多样的73。目前认为，激素反应性降低的机制包括先天遗传因素及后天继发因素。后天继发因素包括了激索生物学功能各环节异常表现,糖皮质激索进入靶细胞与胞浆中糖皮质激索受体（GR）结合形成糖皮质激素/GR复合体，转位进入细胞核后，可以通过直接绑定DNA序列、转录因子或启动子糖皮质激素反应原件（GRE）等调控特定基因的转录。GR分为两种亚型，GR-经不同修饰可调控糖皮质激索/GR变合体形成、转位入核、绑定DNA等生物

5、活性；GR-B可竞争性抑制GR-活性，并能直接或通过影响转录因子通路阻断GRy的核转位74o激素抵抗相关的分子机制，包括GR-1.过敏原：（D吸入性过敏原：常见的有尘螭、霉菌、花粉类106、蜂螂、动物皮毛和分泌物、丝织品、香料等。尘螭是最常见的过敏原，螭致敏率从北向南升高，且华南沿海地区个体对屋尘螭敏感率最高口07。真菌过敏原常见为青霉、曲霉、交链胞毒等。花粉是常见的室外过敏原，其中木本植物（树花粉）常引起春季哮喘，而禾本植物的草类花粉常引起秋季哮喘口08。（2）食物性过敏原：常见的八种食物过敏原是鸡蛋、牛奶、花生、坚果、大豆、小麦、甲壳类动物和鱼类109-110。婴儿常见的过敏原是牛奶和鸡蛋

6、，儿童过敏原主要是花生和坚果，成人则是鱼和贝类UlJo对花生、坚果和海鲜的过敏通常是终身的112o（3）其他过敏原：环境中的化学物质，如化妆拈、染发剂、油漆、燃料、金属等小分子物质，可以通过接触导致过敏反应113,能引发哮喘的主要为二异辄酸楮、六价格和对苯二胺口13。其中染发剂通常含有对苯：胺及其衍生物114-115。在哮喘发病机制中起着敢要作用，哮喘控制不佳，尤其重度哮喘，要特别关注是否持续暴露于过敏原。2.烟草烟雾：吸烟是成人哮喘发病的危险因素24,116。有研究评估暴露于环境烟草烟雾（ETS）以及烟草使用与当前成人哮喘严重程度之间的关系，35%的男性和30%的女性报告在过去12个月内接触

7、ETS,而13%的男性和6%的女性目前吸烟.与不吸烟者相比，接触ETS的男性哮喘发生率高出109%117o母亲孕期吸烟、儿童主动（或被动）吸烟均可增加哮喘发病率。近来有研究发现父亲在儿童时期长时间暴露于“二手烟环境其子代患哮喘的风险增加口18。吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是导致重度哮喘的原因，吸烟使哮喘难以控制，并改变炎症进程。吸烟还使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应性降低；影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。戒烟可以帮助哮喘患者控制症状，减少急性发作口19。3 .空气污染：又称大气污染，空气污染物主要有：辆化碳、氮氧化物、碳氢化合物、硫氧化物和颗粒物等。空气

8、污染可能会引起气道氧化损伤，进而导致炎症和重塑，这在遗传易感个体中能导致哮喘。放着空气污染程度的加重，哮喘症状加重，哮喘急诊率和住院率升高。4 .职业性暴露：多达25%的成人哮喘发作与工作环境有关120。用于工业生产、家庭和服务的化学品与接触化学品导致成人哮喘发病率增高1210职业暴露使工作环境相关哮喘难以控制，避免职业暴露至关重要122o（三）药物1.非&体类抗炎药（NSAlD）:常见NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、禁普生等药物。哮喘、慢性鼻-外窦炎伴弁息肉患者服用阿司匹林出现哮喘称为阿司匹林哮喘（AIA）,现改称为阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）,AERD患病率在2%

9、25%123。其他NSAlD也有相同表现，称NSAID加重的呼吸系统疾病（NERD）124oAERD3 .焦虑和抑郃：焦虑症状和精神障碍，特别是焦虑和抑郁，在哮喘患者中较常见口45-146。这些合并症与哮喘症状控制差及药物治疗依从性不佳相关，并导致哮喘相关的生命质地降低口47,也与哮喘急性发作和急诊就诊次数增加相关148。应注意，惊恐发作可能误诊为哮喘发作。哮喘症状彳时较难与焦虑或抑郁状态区分，可能导致误诊。对于哮喘患者，也要注意是否合并抑郁和（或）焦虑。在适当的情况下，患者应转诊给精神科医师或使用疾病特异性的精神病诊断工具进行评估。Il前药物和非药物治疗（认知行为治疗、心理教育、放松和生物反

10、馈等）哮喘患者伴焦虑或抑郁的高质埴临床研究并不多，研究结果也不一致149-150。4 .诱导性喉梗阻（I1.O）:既往称为声带功能障碍（VCD）o典型的临床特征包括喘息、呼吸困难和咳嗽，这些症状的严重程度多变且转瞬即逝。大多数病例会出现吸气性呼吸困难。I1.O的症状与哮喘相似，极易误诊为哮喘.运动诱导性喉梗阻（El1.O）通常在剧烈运动时典型发作，与运动诱发性支气管收缩（ElB）比较，其症状通常在运动停止后2。min达到峰值。EI1.O引起的呼吸困难可伴有粗糙或高调的吸气声，有时进展为清晰的干啰音，原因可能与严重的呼吸窘迫、呼吸困难和（或）惊恐反应等相关151o除呼吸困难指数152外，其他评估

11、I1.o153-154的症状问卷量表尚未有多中心研究结论。此外，需要在专科予喉镜以进一步排查，也需要寻找喉梗阻的诱因如运动激发、激惹因素（职业因素、环境因素、胃食管反流、冷空气等）和精神压力等，必要时可予替代物（乙酰甲胆碱、1%詈醉、蛆胺）诱发，肺活址检查可发现流速-容成环呈现可变性胸腔外梗阻改变。H前尚无随机对照试验（RCT）研究提供证据充足的治疗方案，但如果确诊I1.O,可避免不恰当的哮喘升级治疗。5 .肥胖：超重或肥胖是哮喘和喘息的危险因素，尤其在女童中更为明显24,155o肥胖患者的哮喘更难控制25,156-159.这可能是由于不同类型的气道炎症、合并症如OSA和GERD、机械因素或其

12、他尚未确定的因索所致。应记录所有哮喘患者的体质指数（BMI）。肥胖患者也可因其他原因出现呼吸困难和喘息，因此需要用可变性的呼出气流受限作为客观标准来诊断哮喘。虽然哮喘在肥胖患者中更常见口60,但哮喘的过度诊断和诊断不足也都经常见干肥胖患者161-162。ICS虽然对肥胖哮喘患者的疗效降低，但仍是主要治疗药物口62。减重可改善哮喘控制、肺功能和健康状况，并减少肥胖哮喘患者的药物需求163-164,但目前证据尚不够充分1650近来研究发现，减肥手术后的哮喘疗效明显166-168,即便减重5%10%也能明显改善哮喘控制和生命质成169对于合并OSA的肥胖患者,6个月的持续气道正压通气（CPAP）治疗

13、可显著减少哮喘中度急性发作口70。6 .OSA:哮喘患者约50%同时合并OSA171oOSA症状，如夜间呼吸困难，非恢熨性睡眠和白天疲劳等，通常很难与哮喘相关症状鉴别。哮喘和OSA存在一些共同的危险因素，如肥胖、外炎、吸烟、全身激索治疗及胃食管反流等。哮喘与OSA互相影响，如OSA可通过调节气道免疫及气道高反应性来调控哮喘，而哮喘所导致的上气道狭窄可加重OSAu五、分型常用的哮喘分型是根据诱导痰细胞分类计数区分为嗜酸粕细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、混合细胞性哮喘和少粒细胞性哮喘。诱导痰分类计数虽然可以直接反映气道炎症细胞浸润的类型，但操作繁琐和复杂，结果不稳定185。外周血嗜酸粒细胞计数和诱导

14、痰嗜酸粒细胞计数有较好的相关性186-187,可作为气道嗜酸粒细胞炎症的替代生物标志物，但敏感性较低。目前重度哮喘分型缺乏统的标准，由于不同患者临床特征及药物治疗反应性等存在紫异，区别不同的哮喘临床表型和内型，有助F重度哮喘个体化治疗。但不管是临床表型还是内型，随着环境、治疗用药等因素的影响，在疾病发展过程中是可以相互转变和重叠的。（一）临床表型依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学、疾病的自然转归和药物治疗的反应性等特征，目前重度哮喘可区分为以卜几种临床表型。1.早发过敏性哮喘：起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志188。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄界限，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于

15、此表型。患者多有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病史及家族史188-189,皮肤点则试验阳性；一般对糖皮质激素具方R好反应性190-191o2型炎症因子如I1.-4、I1.-5、I1.-13水平及2型炎症生物握基本的急救措施等对防治具有重要意义。4持续气流受限性哮喘：此种表型的哮喘患者肺功能损害更显著，更易发展为“固定的”或“持续存在的”气流受限，慢阻肺风险增高。其危险因索包括：早产、幼年体重异常、成年起病，男性205、吸烟史202、职业接触206,哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治疗207,第一秒用力呼气容积（FEVI）基线水平低，慢性黏液高分泌状态208以及持续的血、痰嗜酸粒细胞增加208o同时，炎症生物标志物如痰液中高骨膜索209和MMP-9水平可能与之相关210。此表型患者高分辨率CT（HRCT）可表现为支气管壁屏度增加及肺气肿特征，但肺弋肿发生率显著低-F慢阻肺患者。激素使用更多（包括口服激素），常规支气管扩张药物难以完全缓解病情。目前推荐采用以ICS、1.ABA、IAMA为基础的联合治疗方案。另外I1.-4211,I1.-5212、TGF-213等生物治疗也逐渐受到关注。5.肥胖相关性哮喘：肥胖被认为是哮喘的危险因索，其影响哮喘气道炎症及控制水平。在重度哮喘中，肥胖患者相对于正常体重者，肺功能如用力肺活成（FVC）卜降更显著，更容易合并湿疹、GERD,而少有外息肉病