肾脏病中铁死亡的病理生理机制和药物疗法研究进展2024.docx

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1、况下，进入细胞的铁会优先形成各种铁复合物，当这些复合物含量接近饱和时，多余的亚铁会在细胞中积累，形成不稳定铁池。铁池中游离的亚铁可通过芬顿反应产生大量活性轻，进而诱发脂质过辄化和铁死亡。多种铁代谢调节蛋白已被证实可通过影响不稳定铁池，参与调控铁死亡，如转铁蛋白、转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TFR)x铁蛋白重链1(ferritinheavychain1,FTHl)、铁蛋白轻链、乳转铁蛋白(Iactotransferrinl1.TF)和铜蓝蛋白等。除了非施促反应的芬顿反应，铁还可通过醐促反应诱发铁死亡。脂氧合筋是一种铁依赖的双加叙施，能够催化多不饱和脂肪酸(POlyUnS

2、atUratCdfattyacid,PUFA)发生过氧化，诱发铁死亡。此外，烟酰胺腺嗦吟二核甘酸磷酸辄化酶(nicotinamideadeninedinuclcotidcphosphateoxidase,NOXs)家族也是一类铁依赖的氧化能，能在多种组织中催化产生活性辄。上调NC)XS可导致脂质过辄化物蓄积，诱发铁死亡m。铁还可作为细胞色素P450氧化还原能辅助因子，参与脂质过辄化过程0因此，维持铁代谢平衡对铁死亡的防控具有重要意义。2 .PUFA脂质过氧化：脂质过辄化是铁死亡的重要郭:动因素，其启动体要从磷脂双分子层的多不饱和脂肪酸酰基磷脂(POlyUnSatUratedfattyacida

3、cylphospholipids,PUFA-P1.s)中去除一个双烯丙基氢原子，从而导致磷脂自由基(phospholipidradical,P1.)和磷酸过氧自由基(phospholipideroxylradical,P1.OO)合成，最终产生大侬磷脂氧过氧化物(PhoSPhoIiPidhydroPeroXide,P1.OOH),弓|发一系列脂质过轲化链式反应。PUFA是细胞和细胞器膜磷脂的重要组成部分，过度的腌质过氧化会降低细胞膜的流动性和稳定性，影响生物膜的完整性并导致细胞死亡。花生四烯酸(arachidonicacid,AA)剌激人乳腺旃MDA-MB-231细胞，可导致脂质过氧化并诱发铁

4、死亡3，提示PUFA不仅是脂质过辄化的底物，也是铁死亡的重要促进因素。酰基辅陶A合成静长链家族成员4(acyl-coenzymeAsynthetaselongchainfamilymember4,ACS1.4)是长链脂酰辅麟A合成的家族成员之一，可催化辅能A基团结合至脂肪酸形成脂肪酸就基辅懒A,激活后续的脂肪酸氧化和脂类生物合成。ACS1.4对PUFA具有高度亲和性，催化AA和肾上腺酸形成磷脂酰乙爵胺(phosphatidylethanolamine,PE),从而诱发铁死亡的相关级联反应。此外，ACS1.4还可促进5-羟基二卜碳四烯酸介导的质质毒性，诱发铁死亡。特异性抑制ACS1.4可显著降低

5、脂质过氧化，减轻铁死亡37。因此，ACS1.4被认为是铁死亡的重要标志和分子靶点C溶血磷.脂酰胆碱酰基转移曲3(Iysophosphatidylcholineacyltransfcrase3,1.PCAT3)是另一种参与PUFA脂质过氧化的关键陶。1.PCAT3属于膜结合的C)-酰基转移曲(mcmbranc-boundO-acyltransferase,MBOAT)家族，具有酰基转移前活性。1.PCAT3可将AA-辅能A转化为AA-PE,随后被铁依赖的脂氧合酶进一步转化为相应的轼过氧化物。上调1.PCAT3可导致磷脂代谢紊乱并触发铁死亡，而下调1.PCAT3可降低PUFA磷脂含量并抑制铁死亡8

6、0由此可见，FUFA含量增加或促进脂质过氧化的关键褥上调均可诱发或加重铁死亡。3 .抗氧化系统(XcMM):XC-系统是一种钠独立的胱融酸/谷氨酸膜逆向转运体，由转运亚基溶质载体家族7成员11(solutecarrierfamily7member11,S1.C7A11)和调控亚基溶质载体家族3成员2(solutecarrierfamily3member2,S1.C3A2)构成。XC-系统可将细胞内的谷奴酸转移到细胞外，同时将细胞外的胱织酸转移至细胞内，为内源性抗氧化剂谷胱tl肽(glutathione,GSH)合成提供原料113,抑制XC系统可导致细胞内GSH减少，抗氧化能力减弱。GSH过氧化

7、物防(GSHperoxidase4,GPX4)是一种他蛋白解，可将脂质过辄化物还原为无毒的脂质醇，抑制脂毓合悔介导的脂质过氧化，维持膜脂质双分子层稳态。GPX4含属减少或活性降低均能增加细胞对铁死亡的敏感性，因此，GPX4被认为是铁死亡的关键调控因子和标志物wo硒和GSH是GPX4含fit和酶活性的重要影响因素。抑制GSH合成将导致GPX4抗氧化活性降低和脂质过辄化物蓄积，而用半胱氨酸代替硒半胱氨酸同样能影响GPX4的抗氧化效能并增加细胞对铁死亡的敏感性。因此XC-GSH-GPX4轴被认为是铁死亡的重要防御系统。辅醐QIO是一种定位于膜上的脂溶性小分子，存在泛耐(氧化型)和泛醇(还原型)两种化

8、学状态。泛醇能捕获氧自由基，抑制脂质过氧化和铁死亡。铁死亡抑制蛋白1便是通过将泛醍还原为泛静，发挥抗铁死亡效应tl1o此外，二氢乳清酸脱氢解和GTP环化水解施1亦被证实可通过促进泛醉的产生抑制铁死亡，O二、候死亡与WjK病肾脏是参与铁滤过和重吸收的重要脏器，对调节铁代谢发挥着重要作用。肾脏富含线粒体，具有较高的摄氧肽，易受氧化与抗氧化系统失衡的影响,大量研究证实铁死亡与肾脏病密切相关，且部分天然活性成分或制剂等已被证实能够发挥基于靶向铁死亡的肾脏病治疗作用。见图2。图2靶向快死亡的肝脏病治疗制剂的作用机制注：A:铁死亡与AKI;B：铁死亡与DN;C：铁死亡与RIF;D:铁死亡与CIN;NRF2

9、:核因子E2相关因子2;Rev-erb-:核受体家族成员；S1.C7A11:溶质载体家族7成员11;GPX4：谷胱甘肽过氧化物酹4;ACS1.4:酰基辅懒A合成懒长徒家族成员4;FSPl:铁死亡抑制蛋白1；UsC-Exo(TUGI):人尿源性干细胞衍生外泌体IncRNATUGl;T1.R4：TOU样受体4;N0X4：NADPH氧化版4；MitoQ.SKQl:线粒体靶向抗氧化剂；ROS:活性辄；TDNS:四面体DNA纳米结构；RR-Ila:人工合成的天冬酰胺内肽怖抑制剂；AdipoRl:脂联素受体1;HO-1:血红素加辄的l;ub:泛素化；ATF3:激活转录因子3;AKT:丝氨酸/苏叁酸激酶；G

10、SK-3:糖原合成能激幅3。；SIRTl:沉默信息调节因子1;SMAD3:母亲抗肢瘫同系物3;AKI:急性肾损伤；DN：糖尿病肾病；RIF：肾间质纤维化；CIN：造影剂肾病；该图由FigdraW软件绘制1.快死亡与AKI：AKl是一种常见的肾脏病，具有较高的发病率和死亡风险。近年来，大量研究报道在AKl动物和细胞模型中观察到铁死亡现象，包括缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury,IRI)诱导的AKI模型、叶酸诱导的AKl模型、顺拍诱导的AKI模型、脂多糖诱导的AKl模型和甘油诱导的AKl模型等，给予铁死亡抑制剂可一定程度减轻相应的肾损伤C26)。因此，靶向铁死亡的A

11、Kl治疗药物研发也成为近年来的研究热点。在IRI诱导的AKI模型中，天冬酰胺内肽能抑制剂可降低GPX4的自噬水平；商尾素能匕调GPX4,改善线粒体功能；新型抗氧化剂SKQl可减少脂质过氧化物积累1,91；人尿源性干细胞衍生外泌体InCRNATUGl可通过与肾丝皴酸/精氨酸富有剪接因子1相互作用卜调ACS1.4信号闭，从而发挥基于抗铁死亡的肾损伤保护作用.此外，赖级酸特异性去甲基化幽1抑制亦被证实可通过卜.调Ton样受体4/NOX4信号减轻肾小管上皮细胞铁死亡，缓解肾损伤2。在叶酸诱导的AKl模型中，荷叶弑能通过GPX4途径减轻铁过载和脂质过氧化2”,褪黑素可通过上调核因子E2相关因子2(nuc

12、learfactor-erythroid2-rclatedfactor2,NRF2)S1.C7A11信号减轻肾小管上皮细胞铁死亡，改善AKI。其他具有类似作用的还包括SKQl和天冬酰胺内肽施抑制剂t,7191此外，靶向抑制生物钟组件核受体家族成员Rev-erb-B也被证实可通过减轻肾小管上皮细胞铁死亡，发挥对叶酸诱导AKl的保护作用3）。在顺钠诱导的AKI模型中，四面体DNA纳米结构可以逆转GPX4的下调3）；白藜芦醇甘能维持XC-系统-GSH-GPX4轴和调节铁代谢）；富马酸二甲酯可上调NRF2信号125,发挥对肾小管上皮细胞铁死亡的抑制作用，减轻肾损伤。进一步探索发现，顺铝诱导的肾小管上皮

13、细胞铁死亡受到肌静加氧酶的正向调控。此外，研究还发现核受体亚家族4A组成员1和血管性血友病因子裂解懒可上调NRF2信号“4,27；miRNA-214-3p抑制可上调GPX4信号【28；肿瘤抑制因子CX43下调可恢复S1.C7A11水平129。因此，它们可能成为基于铁死亡的AKl治疗新靶点。在脂多糖诱导的AKl模型中，人参皂甘Rgl可匕调铁死亡抑制蛋白1/泛醉信号1；线粒体靶向抗氧化剂MitoQ可抑制GSH耗竭3。）.褪黑素可上调NRF2/血红素加氧陶1（hemeoxygenase1,HO-1）信号）；异甘草素可抑制铁货白自噬。它们均能够通过抑制铁死亡发挥肾脏保护作用。由此可见，铁死亡参与AKI

14、的发生与发展，耙向铁死亡可能成为一种有希望的AKI治疗策略。目前靶向铁死亡的AKl治疗药物已有初步的探索，但其安全性和有效性尚有待进一步的临床研究验证。2.铁死亡与DN：DN是糖尿病的常见微血管并发症，可累及30%40%的糖尿病患者，最终导致终末期肾病。近年来，铁死亡也被证实参与了DN的发生发展。DN患者的血清铁明显增高，ACS1.4、环氯合舐2和NOXl的表达明显上调，S1.C7A11和GPX4的表达明显下调1321.此外，在链眠菌素诱导的DN小鼠模型和db/db小鼠DN模型中，均观察到肾组织的铁含Iit和脂质过辄化产物明显增加以及GPX4下调等现象，而予以铁死亡抑制剂能够减轻上述改变，降低

15、尿蛋白，改善肾功能133）。在体外研究中，高糖诱导的肾小管上皮细胞（HK-2和NRK-52E）、肾小球足细胞（MPC5）和系膜细胞中也出现铁死亡132,34.35o生物信息学分析进一步证实DN中存在铁死亡相关的HUb基因（FPR3、C3AR1.CDl4、ITGB2、R4C2和ITGAM）361o虽然大成证据表明铁死亡参与DN的进展，但具体机制尚未完全阐明。据报道，生物活性肽SalUSin不可与铁死亡形成正反馈环，导致糖尿病相关肾小管损伤371；高迁移率族蛋白Bl可通过抑制NRF2通路，加重葡萄糖诱导的系膜细胞铁死亡32】；单链DNA结合蛋白1通过DNA依赖性蛋白激酶p53通路，加重高果糖诱导的

16、肾小球足细胞铁死亡和损伤28）；锌调控转运体/铁调控转运体样蛋白14可通过增加铁沉积，诱发铁死亡介导的DNW。此外，特异性蛋白1介导过氧化物还原版6表达上调可通过诚轻足细胞的铁死亡缓解DN;N-乙院半胱氨酸能通过激活沉默信息调节因子3-超氧化物歧化施2-GPX4信号通路，提高线粒体GSH活性、维持线粒体氧化还原稳态，减轻线粒体损伤和铁死亡，缓解DN动物模型的肾损伤411O低氧诱导因子lHO-l依赖的铁死亡途径被证实与DN相关肾小管损伤有关【42）。上述信号分子的发现为靶向铁死亡的DN治疗莫定了理论基础。在基于铁死亡的DN治疗药物探索中，研究发现银杏内脂B可抑制GPX4的泛素化3，吉马酮可正向调控mmu_circRNA_0000309/miRNA-188-3p/GPX4信号轴,两者均通过减轻足细胞铁死亡发挥对DN的保护作用.此外，毛蕊异黄胴可减少铁摄入和脂质活性氧累积1351,羟基香豆素可激活NRF2/HO-1通路