基于mRNA-LNP技术的(细胞)免疫治疗产品开发指南.docx

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1、CCSB38CS65.020.20团体标准T/FDSAXXXXX-XXXX基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南GuidelinesforthedevelopmentofCellimmunotherapyproductsbasedonmRNA-1.NPtechnology（征求意见稿）XXXX-XX-XX实施XXXX-XX-XX发布中国食品药品企业质量安全促进会发布目次前吉III引吉IV1范围12规范性引用文件13术语和定义24缩略语55mRNA-1.NP制备及质属控制65.1 模板质粒序列设计与合成65.2 模板质粒序列设计与合成质fit控制75.3 建立种子批系统75.4

2、 种子库检定相植定性研究85.5 模板质粒制备85.6 模板质粒质限控制85.7 质粒DNA线性化Il5.8 线性化质粒DNA原液质优:控制115.9 nRNA合成125.10 mRNA合成质地控制145.11 mRNA纯化195.12 mRNA原液质J控制205.13 脂质纳米颗粒Mix配方与mRNA包封/装我及纯化245.14 纳米颗粒质肽控制265.15 mRNA-1.NP制剂处方以及工艺265.16 mRNA-1.NP成品质业控制286工程化免疫细胞制备及质量控制336.1 供者细胞的获取、收集与运输336.2 供者细胞收集质麻控制546.3 T/NK细胞分选与激活356.4 mRNA

3、-1.NP转染T/NK细胞及CAR-TZNK细胞犷增356.5 CR-TNK细胤半成品或中间细胞产物的侦t控制366.6 CAR-TZNK细胞收获与成品分装366.7 CAR-TZNK细胞成品质量控制与放行367功能验证407.1 动物实验407.2 临床研究/临床试蕤468初科管理488.1 试剂和生物活性分子488.2 耗材和包装材料499生产环境与设备499.1 厂址选择和总平面布置499.2 工艺设计509.3 清净区域环境参数509.4 生产操作环境洁净度级别509.5 建筑设计509.6 设备管理5010人员51!0.1人员要求5110.2 人员安全防护培训5110.3 人员活动限

4、制51附第A（资料性）RNaSC残留检测荧光探计测定法52发聚B（资料性）dsRNA残留检刈（EUSA法）54暴杀C（资料性）DNase残留检测荧光探针测定法57附录C（资料性）总蛋白含量（荧光法）检测59、第F（资料性）mRNA疫苗包封率检测61附显F（资料性）粒径、PD【及衣面电势（ZCIa电位）检测63时显G（资料性）活细胞密度和细胞活率测定法64，：泉H（资料性）PBMC表型分析测定法65时亲I（资料性支原体核酸犷墙测定法67参考文献68Il本文件按照GBrrI.I-2O2O标准化工作导则第I部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。请注意本文件中的某内容UJ能涉及专利.本文件的发布

5、机构不承接识别专利的责任.本文件Ih中国食品药品企业防技安全促进会提出并归1.I.本文件起草单位：本文件主要起笊人：Ill基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免疫治疗产品开发指南1范围本文件适用于基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免搜治疗产品开发的全流程和相关质疑管理，包括mRNA1.NP制茶及质奴控制、工程化免疫细胞制备及质价控制、功能验证，以及物料管理、生产环境、生产设备、人员管理等须迸结的蔚本要求和原则，后在帮助研究机构更好地利用mRNA-1.NP技术开发细胞免段治疗产品.本文件适用于科研机构、生产企业基于mRNA-1.NP技术开发CAR-T或CAR-NK细胞等免疫治疗产品的全过程。2

6、规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成对本文件必不可少的条款。其中，注11期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件：不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件.GB,T29022粒度分析动态光放射法GB.T42398细胞培养沽净空设计技术班范GB50457医药工业洁净厂房设计标准JGJ91科研建筑设计标准ISO17867粒度分析-小角度X射线散射IPaniClCsizeanalysisSmallangleX-rayScaiiertiig（SAXS）中华人民共和国药典（简称中国药典）国家药包材标准免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则试行）细胞治疗产

7、品研究与评价技术指原则（试行）细胞制品研究与评价技术指&原则体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则试行基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）体细胞临床研究工作指引（试行药物非临床研究质俄管理规范脂质体药物非临床药代动力学研究指导俅则新药用辅料非临床安全性评价指导区则药物剌微性、过跛性和溶血性研究技术指导原则药品包装材料与药物相容性试脸指存原则医疗卫生机构开展研究者发起的临床研咒管理办法药物临床试验质量管理规范中华人民共和国人类遗传资源管理条例化学药品与邦性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研咒技术指导原则（试行化学药品注射剂与药用破烟包袋容

8、器相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂生产所用的装科组件系统相容性研究技术指前（试行国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6（GdClinicalPractice）来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价(ViralSafetyEvaluationofBimcclinologyProductsDerivedfromCellIjncsofHumanorAnimalOrigin)美国药典的描助下，翻译成影肽流，进而形成蛋白质。mRNA在范因表达过程中起着承上启下的作用.它从DNA传递遗传信息，指导蛋白质的合成，从而控制生物体的生长,发行和功能。1.2自扩增核糠核酸(saRNSel

9、f-amplifyingRN自犷地RNA是一种能携以自身序列为模板,进行自我扩增的线性mRNAsaRNA主要衍生于甲病毒基因组,通过性换病毒结构蛋白的编码基因序列编码来构建.因此saRNA保持了源于RNA病毒段体的白夏初活性，在进入细胞内后可以像病毒一样,能膨利用宿主细咆进行自我制制，并指示细胞持续制造治疗性蛋白侦来发挥作用。1.3环状RNACcircRNA)circularRNA类电道闭合的RNA分子，由mRN前体通过可变剪接产生，与传统的雄性RNA不同.CircRNA分子呈封闭环状结构,不受RNA外切帧影响,表达更稳定,不易降解.1.4体外转录Invitrotranscription主要是

10、以质粒DNA为模板通过体外转录科到RNA,常用的是以线性化质粒DNA或KR扩增产物为模板利用RNA聚介院在体外转录合成.1.5PlE(PcmiutcdIntron-Exon)系统一种将inRNA合成环状RNA的系统.通过序列设计将天然的内含子、外显子反向剪切而形成新的内含子外显子构建体，可以在构建体中间插入目的序列，这个构建体为PIE系统。1.6超谑ultrafiltration一项联分离技术，主要以压力为动力，将大分子与小分子进行分离，常用于溶液中溶剂的置换,样品的纯化等.1.7RNAR触RNaseR具有佛化功能的小分子RNA.属于生物推化剂.RNascR能消化线性RNA(1.inearRN

11、A).但不能消化环状RNA(CircularRNA.circRNA).套索RNA(1.ariatRNA).3突出末地少于7个核甘酸的双能RNA以及具有熨杂二级结构的tRNA、5SRNA等.1.8脂质纳米颗粒(1.NP)lipidnanopa11iclc是一种由多个腑炭成分构建的纳米级坡体.它通常由可电离腑质、辅助脂质、胆囿醇和PEG化脂质组成。1.9坡合物分散性指数(PDI)POIydiRCNityindex种描述颗粒尺寸分布均匀程度的参数,PDI的侑越小，煤粒尺寸分布趟均匀；反之，PDl的值越大，颗粒尺寸分布趋不均匀.3. 10佐剂adjuvant与抗原同时或预先注射，Ur非特异性地增强或改

12、变机体对抗原免疫应答的物刷,称为佐剂.4. 11微流控micro11uidic使用微管道(尺寸为数十到数百微米)处理或操纵微小流体(体积为纳升到阿升).5. 12氮谈比(NJP)nitrogenPhO冲horusratio基于阳肉f胺缸(在阳禹干脂质中)和核酸中瞬酸基团浓度计算正负电荷之比.6. 13跨稹压(TMP)Iransmenibranepressure纯化系统中跨越透析膜两侧的压力差.7. 14免疫原性immunogenicity能引起免凌应答的性能,即抗原能刺激特定的免校细胞.使免疫细胞活化、增殖、分化.最终产生免疫效应物鲂抗体和致敬淋巴细胞的特性.3.15转录Transcripti

13、on是遗传佰息从DNA流向RNA的过程.即以双族DNA中的确定的条林(模板链用于转录，编码链不用于转录)为模板，以A、U、CG四种核糖核甘酸为原科，在RNA案合酹催化卜合成RNA的过程。8. 16质粒plasmid类存在于细曲和口曲细胞中独立于染色体DNA而自主发制的共价、闭合、环状DNA分子,通常携带一定数盘的基因.是基因工程最常见的钱体.外周血单个核细胞(PBMC)Pcriphenilbloodmononuclearcell血液中具有常个核的细胞,主要包括淋巴细胞、单核细胞、巨细胞、树突状细胞和少量其他细胞类型.3.18核器核酸的(RNasc)ribonuclease水解核糖核酸(RNA)

14、中磷酸二而犍，生成我核甘酸或用核fF酸的核酸倏，3.19脱氧核维核酸的(DNasc)deoxyribonuclease水解脱氧核糖核酸(DNA)中璜酸二酯键，生成密核件酸或单核件酸的核酸的.3.20STR分析shorttandemrepeatSTR分型检测是一种用于检测人类及嘀乳动物的基因组，3.21T细胞T-IymphocytcT淋巴细胞来源于骨骼的多功能干细胞(胚胎期则来源于卵黄囊和肝.在人体胚胎期和初生期，骨髓中的一都分多能干细府或前T细胞迂移到胸取内，在胸腺激素的透V下分化成熟，成为具有免疫活性的T细胞，3.22感受态细胞conpee11cell理化方法诱导细胞，吸收冏困环境中的DNA分子,使其处于必地摄取和容纳外来DNA的生理状态.3.23核昔酸nUcleutide核苻酸是一类中噪吟碱或嗤啾“、核械或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物,又称核戒酸.3.24自然杀伤细胞(NK)naturalkillercell自然杀伤细胞是机体中要的免授细胞