免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治专家共识2024（全文）.docx

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1、免疫检杳点抑制剂相关皮肤不良反应诊治专家共识2024(金文)摘要免疫检查点抑制剂(ICIS)通过激活机体免疫系统抵御肿解细胞，目前已成为多种恶性肿痛的重要治疗手段。但其使用过程中可能发生多种不同类型的皮肤不良反应，包括斑丘疹、瘙痒、水疱病变、色素减退和脱发等,严重者出现类似Steven-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN)样表现C这些ICIS相关皮肤相关不良反应(CirAEs)发生率高，严重影响患者的生活质量和医师的治疗决策，部分严重的皮肤不良反应(SCARS)甚至危及生命。为此，中华医学会皮肤性病学分会、中国医师协会皮肤科医师分会、中国老年医学学会皮肤医学分会和其他相

2、关领域的专家共同讨论并制订了免疫检杳点抑制剂相关皮肤不良反应诊治中国专家共识(2024版)丸此共识包括CirAES的命名与流行病学、发病机制、临床特征、分类分级、诊断依据、治疗策略与IClS的重启治疗等，旨在为中国CirAEs的诊治提供更科学、更权威的参考依据。免疫检查点抑制剂(ICIs)是一类新型的抗肿瘤药物，通过增强T细胞的杀伤作用抑制肿胸生长，已广泛应用于晚期恶性肿揄的患者。目前已才多种IClS在国内外相继获批用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌等。国际上已获批上市的ICIs药物包括抗程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体T(PD-1.l)单克隆

3、抗体(单抗),如纳武利尤单抗(Nivolumab)帕博利珠单抗(PembrOnZUmab),以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CT1.A-4)单抗，如伊匹木单抗(Ipilimumab)等。国产代表性的IClS主要为抗PD-I/PD-1.l单抗，如特瑞普利单抗(Toripalimab),卡瑞利珠单抗(CamreHZUmab)、信迪利单抗(SintiIimab)和替布利珠单抗(Tislclizumab),以及同时靶向PD-I和CT1.A-4的艾帕洛利托沃瑞利单抗(Iparomlimabandtuvonralimab)和卡度尼利单抗(Cadonilimab)等。然而，ICIs可能引发多系统的免疫

4、相关不良反应(irAEs),如皮肤不良反应、肠炎、肝炎、关节痛和甲状腺功能异常等口。其中，ICIS导致的免疫相关皮肤不良反应(CirAES)发生率最高，甚至引起严重的皮肤不良反应(SCARs),极大地影响患者的生活质量和抗肿相的治疗决策2-4.IClS可能引发皮肤不良反应，包括SCARs,但目前处理原则和诊疗规整主要由肿瘤科医师主导，需要联合皮肤科医师共同决策。免疫检查点抑制剂相关皮肤不艮反应的诊治中国专家共识(2024版)由中华医学会皮肤性病学分会、中国医师协会皮肤科医师分会、中国老年医学学会皮肤医学分会等包括皮肤科、肿痫科和药剂科等多学科专家联合制订，旨在为CirAEs的诊治提供标准化和规

5、范化的指导。一、专家共识形成方法(一)专家共识发起机构与专家组成本专家共识制订由中华医学会皮肤性病学分会、中国医师协会皮肤科医师分会、中国老年医学学会皮肤医学分会发起，邀请皮肤科、肿瘤科、药剂科及相关居础研究领域的共31位专家，成立共识制订工作组，同时邀请谓证医学专家参与指导1专家共识制订工作于2023年3月启动，于2024年3月定稿。（二）专家共识使用者与应用11标人群本专家共识适用于各级医疗机构和管理机构组织开展CirAES的诊疗工作。本专家共识的使用者包括但不限于各级各类从事CirAES相关工作的医师、护理人员、教学、科研人员，主要包括皮肤科、肿瘤科、基础研究中心、科研教学团队等。专家共

6、识的应用目标人群为计划使用ICls,以及使用IClS治疗中引起CirAES的肿瘤患者。本专家共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学贵任认定依据，仅供从事CirAEs相关的医护人员参考。（二）共识讨论问题的遴选与确定通过系统检索CirAEs领域已发表的指前、共识、综述类文献以及部分专家述评，工作组初拟了包含14大类主要讨论问题的框架；针对所列讨论问题的重要性及框架、内容设置，进行第1轮次咨询，共收到28位专家反馈意见，进一步确定了本专家共识的框架及内容设置。（四）证据检索专家共识制订工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的并发症项目，按照人群、干预、对照和结局原则进行文献检索，文献数据

7、库包括PUbMed、Embase,Cochrane1.ibrary-,WebOfSeiCnCe、中国知网、万方知识服务平台、维普资讯网和中国生物医学文献数据库。此外，工作组还对CirAES相关综述指南的参考文献进行滚舌球式检索。证据检索截止口期为2023年10月30口。（五）推荐意见形成专家组基于证据评价小组提供的国内外证据，同时考虑我国CirAEs患者的临床特征以及干预措施等因素后，初步拟定了CirAEs诊治中国专家共识的推荐意见。2023年11至12月开展了第一轮次的德尔菲函询，向30位专家发出邀请。所方专家一致认为方必要制订此共识，最终根据具体反馈并考虑实际检索证据的可获得性、问题设置逻

8、辑关系确认等，在该轮次咨询后编写组对初拟推荐意见所涉及的7大类、31个问题进行了修改完善，并于2024年3月开展了第二轮次的德尔菲函询，针对不同种类CirAES治疗药物的用法用量，参照国际皮肤学界的指南和常用标准描二维码查看附录表1）进行了专家投票及意见汇总，直至达成共识。（六）共识传播、实施与更新专家共识发布后，工作组将主要通过以下方式对专家共识进行传播和推广:（1）在相关学术会议中对专家共识进行解读；（2）有计划地在中国部分省（自治区、直辖市）组织专家共识推广专场会议，确保基层的相关多学科医务人员充分了解并正确应用本专家共识；（3）通过学术期刊和书籍出版社公开发表本专家共识；（4）通过媒体

9、等进行宣传推广。工作组将综合临床实践的需求与证据产生的进展，并且参考更新专家共识报告清单，对本专家共识进行更新C计划每两年对本共识的内容进行更新.本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据，仅供医疗机构涉及使用ICIs治疗中引起CirAEs的肿瘤患者诊疗和监测相关指标的相关医护人员参考C二、命名与流行病学目前国内不同蛆织、协会针对CirAES的命名彳所差别。美国肿痼免疫治疗学会（SlTC）、美国临床肿瘤学会（ASCO）,以及欧洲皮肤性病学会针对癌症患者的任务组以irAEs或皮肤irAEs（dirAEs）w命名。而美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMo）以及中

10、国临床肿瘤学会（CSCO）均以“免疫检杳点抑制剂相关毒性”命名。部分学者提出以“分子靶向药物的新型药疹肿瘤靶向药相关皮肤病”命名，更为科学、客观5。本共识制订专家组认为CirAES更可取，原因如下:（1）wCirAEsn的名称沿用irAEsw的概念，方便记忆与使用；（2）此类皮肤反应不同于化疗药的毒性效应，也有别于传统的药疹CCirAES的发病率的数据在大陆地区人群中尚不完善。中山大学肿痛防治中心一项针对93例接受PD-I抑制剂治疗的黑色素病患者的回顾性研究结果显示,CirAEs的发生率为67.8%,其中以枝痒(30.1%)、斑丘疹(24.7%)及白版风样皮肤色索减退/脱失较多见(16.1%)

11、6o世界范困内的豪萃数据分析显示,CirAEs的平均发生率约为25.1%7;其中接受抗CT1.A-4单抗比抗PD-I/PD-1.l单抗治疗的患者出现CirAEs的比例相对更高8-11。根据各组临床数据显示，不同种类的IClS联用时的CirAES发生率更高，但IH/N级CirAES及SCARS总体在5%以下12-150使用不同种类的抗PD-I单抗治疗引起的反应性毛细血管增生症(RCCEP)发生率有较大的差界16-18o三、CirAES的发病机制在irAEs的发病机制上，不同器官或组织的发生机制不尽相同。目前认为皮肤及其附属器部位的irAEs与该部位免疫细胞分布密集，免疫功能活化过度有关2o其中，

12、抗CT1.A-4单抗可促进T细胞活化和增殖，使CD4+CD25+Treg细胞存活受阻和17型T辅助细胞数蛾增加，此外还可诱导自身抗体的产生等；而抗PD-I和PD-1.l单抗则导致Treg细胞存活数量减少、抑制功能降低，以及细胞因子产生增加3。但总体而占具体有以卜主要因索：(1)琼先存在的自身免疫易感性增加：患有自身免疫性疾病或具有自身免疫易感性的患者19,20;(2)异常活化的免疫细胞：ICIs可能导致T细胞和其他免疫细胞异常活化，糅放出抗体和炎性因子，引起皮肤炎症反应口，21-23;(3)共同抗原增强免疫识别：皮肤中存在与肿瘤组织相关的共同抗原，当免疫细胞被ICIS激活后，其可能识别并攻击这

13、些共同抗原2,24;(4)表皮细菌的异常寄居与炎症激活：ICIS治疗可能导致表皮细菌的寄居异常，引发炎症反应25;(5)免疫应答的重新激活破坏了促血管生成因子与抗血管生成因子之间的动态平衡，从而引起皮肤毛细血管内皮细胞的增殖26o此外，有研究表明，皮肤irAEs的严重程度可能还与患者的性别、年龄和肿痛类型等因素有关。比如，黑素痛免疫治疗导致的CirAES多发生在绝经前期的女性27;而ICIs治疗导致的11m级斑丘疹见于肝细胞癌的比例约为非小细胞肺癌的11.24倍27-28o(一)CirAES的临床特征与分类分级CirAEs的潜伏期差异大，停药后皮疹可能继续存在，因此在诊断时需要潼慎对待。既往发

14、生CirAES病史，以及同时出现其他系统irAEs症状，可为CirAES诊断提供重要参考。同时，皮肤组织活检等检测可用来辅助诊断。对CirAES的分类、分级和诊断主要基于相应的皮损特征及其严重程度，同时参考了美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版(表2)。值得注意的是，近期一项针对CirAES的荟萃分析发现，CirAEs的出现即意味着有更长的总生存期和无进展生存期(PFS)29。这项研究结果突出rCirAEs在肿痛治疗中的预后价值，给r肿痛患者继续治疗的信心，也给了医师重新认识CirAEs的思考。（二）斑丘疹斑丘疹是免疫治疗患者最常见的CirAEs,发生率高达5。%。根据

15、皮损区域的面积和伴随症状的严重程度可将其分为I出级；In级皮损定义为用盖30%以上的体表面积,且伴有明显症状，或影响到口常生活及自理能力。其中抗CT1.A-4单抗及联合治疗导致斑丘疹的发生率相较抗PD-I/PD-1.l单抗治疗更高，但多为自限性或低级别（I11i）o皮疹一般在IClS治疗后的25周即出现，部分患者可在用药后立即出现，并随若剂成的累积而加重24。表现为非特异性、多发性红斑和丘疹，可聚集成斑块，好发于眼干和四肢伸侧，面部一般不受累30-32o通常伴瘙痒，但也可表现为无瘙瘴症状的皮疹。组织病理学检查主要提示为湿疹样改变，可见表皮海绵水肿及真皮内淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润24。值得注意

16、的是，斑丘疹可能是SCARS的早期表现。对于可疑部位或形态异常的皮损，需要更进一步地检查，以排除SCARS的情况。例如，在接触药物28周内出现面部和耳部的班丘疹、肿胀，需进行嗜酸性粒细胞计数、外周血涂片和肝功能检查来排行药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）33o此外，应注意与ICIS治疗导致的原发性皮肤疾病的复发与进展情况相鉴别，如皮肤T细胞淋巴痛34等。（三）瘙痒IClS导致的痛痒通常在免疫治疗早期（310周）出现，可伴随各种类型的皮疹发生，但瘙痒也可先于皮疹出现，或出现于外观正常的部位。根据瘙痒发作的范围、频率以及对日常生活的影响，可将其分为I山级。与抗PD-I/PD-1.l单抗相比，抗CT1.A-4单抗导致的瘙痒发生率更高，两者联用可导致瘙痒症状更严重350当出现瘙痒时，需明确患者的用药史，并通过细致全面的皮肤