最新：代谢性疾病的管理之机体异位脂肪沉积.docx

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1、最新：代谢性疾病的管理之机体异位脂肪沉积摘要异位脂肪沉积是指机体内三酰Il油在非脂肪组织（如心脏、肝脏、胰腺和骨骼肌）中蓄积。异位脂肪沉积会影响器官功能，并与胰岛素抵抗密切相关。越来越多的研究显示异位腑肪沉积带来系列健康问题，导致多种临床病理变化。进一步r解异位脂肪沉积与代谢性疾病相互作用的机制对于代谢性疾病的综合管理至关重要。本文将基干最新研究进展，探讨机体异位腑肪沉积的临床影响，并对改善异位脂肪沉积的干预措施及未来研发方向进行分析，以期为糖尿病、肥胖等代谢性疾病的临床管理带来启发。人体内产生的脂肪酸主要储存在皮卜脂肪物织中，然其容成是有限的。当皮下脂肪组织无法储存过多能M时，脂肪将会沉积在

2、内脏脂肪组织、腹膜前脂肪组织以及心脏、肝脏、胰腺和骨骼肌等非脂肪组织中，即异位脂肪沉积【11。近年来，糖尿病和肥胖等慢性疾病的发病率仍在不断升高，异位脂肪沉积问题也开始备受关注。异位脂肪沉积可能与能依代谢异常及胰岛素抵抗等机制密切相关，可影响器官功能，因而带来了一系列健康问题,并已成为心脏代谢疾病、糖尿病、肥胖、脂肪肝等疾病发生、进展甚至死亡的重要标志1,2。影像学技术的发展已经实现了对异位脂肪沉积及相关疾病的诊断和临床病理变化的识别3,而通过改善异位脂肪沉积的干预措施，未来能否成为一种管理樵尿病、肥胖等代谢性疾病的新策蛤，值得深入探讨。一、异位脂肪沉积的临床影响1 .正常生理状态下月斤肪组织

3、的作用:脂肪组织可分为白色脂肪组织(WhiteadiPoSetiSSUe,WAT)、棕色脂肪组织(brownadiposetissue,BAT)、米色脂肪(WAT棕色化)和粉色脂肪，其中WAT和BAT均在调节脂质代谢和全身能量稳态中发挥重耍作用4o人体摄入食物后，WAT通过胰岛素激活脂蛋白脂肪施(lip。ProteinIiPaSe,1.P1.)水解循环中的三酰甘油(triacylglycerol,TG),进而摄取和储存膳食脂庾5;而在禁食状态下，WAT中储存的TG经脂肪而分解成游离脂肪酸(freefattyacid,FFA盛放到循环中，用作代谢活跃组织的能啾来源5BAT可燃烧多余脂肪和葡御糖，

4、产生热量，防止体内储存过多的脂肪6。从脂肪组织在体内的分市来看，一般皮Z脂肪组织约占总脂肪的80%,代谢异常风险低；而内脏脂肪组织引发代谢异常的风险则较高4。2 .异位脂肪沉积可能带来的健康问题：在长期能以正平衡(即能豉摄入大于能盘消耗)和肥胖状态卜,WAT的储存能力受限。当机体能地摄入过多，超过WAT的储存能力，或机体脂肪储脂能力卜.降时，增大和应激状态卜的脂肪细胞就会缺氧，促炎性免疫细胞会浸涧组织,导致WAT纤维化和脂肪细胞死亡5。一旦发生这种情况，膳食中的脂质会被非脂肪组织(如肝脏、骨骼肌、胰腺和心脏)摄取，造成异位脂质蒿积，引起脂毒性，并促进胰岛素抵抗和葡萄糖耐敬恶化，进而导致各种临床

5、痛理变化，例如影响2型精尿病、非酒精性腑肪性肝炎（nonalcoholicStcatohcpatitis,NASH）.心血管疾病（如心力衰阚、动脉粥样硬化等）、呼吸系统疾病（如睡眠呼吸暂停等）、大脑健康问题（如卒中、认知功能下降等）和癌症等疾病的发生和进展7,8,9。近年来已有研究结果表明，人体腹部异位脂肪沉积与多种心脏代谢危险因素显著相关11然而也有动物研究结果提示，通过诚少异位脂质沉积和缓解炎症反应可能是种治疗糖尿病肾病的潜在策略IIOJo基于此，通过纠正异位脂肪沉积，能否从致病机制的角度延缓上述疾病的进展，值得深入思考。二、改善机体异位脂肪沉积的F预措施1 .生活方式干琼可改善异位脂肪沉

6、积，是预防和治疗代谢性疾病的基础：通过控制饮食和加强运动等生活方式干预可能改善异位脂肪沉积，是预防和治疗代谢性疾病的基础，与手术干预相比，具有简单安全的特点。在能最限制方面，饥饿、运动后和身体应激期间，脂肪组织中的TG在脂肪三酰H油脂肪能和激索敏感脂肪能介导卜.逐步水解成非酯化脂肪酸和甘油，以满足机体能显需求I11根据TaylOr等12提出的肝脏和胰腺双循环假说，减少器官内多余的TG和恢更能瓶平衡，可以改善前萄糖稳态，促进血糖恢复正常。1.im等门3则首次证明了限制饮食能量摄入可使2型糖尿病患者的0细胞功能以及肝脏胰岛索敏感性恢复正常，旦这些变化与胰腺和肝脏中的TG储存诚少有关。在饮食结构方面

7、，月善食脂肪的种类可能是决定异位脂肪沉积的玳要因素，例如摄入饱和腑肪酸和动物脂肪可能与肝脏脂肪、骨骼肌间脂肪和内脏脂肪的形成呈正相关，而摄入不饱和脂肪酸则与上述异位脂肪沉积呈负相关14。KabiSCh等15还通过最佳纤维试验（OPtiFiT）发现，相比安慰剂，摄入不溶性廨食纤维的前萄糖耐量受损受试者的内脏脂肪、非内脏脂肪、空腹葡萄糖和胰岛索抵抗等指标均显著降低。Zamanilk）-CamPoS等16的研究结果则显示，碳水化合物质量指数每增加3分，内脏肪肪即随之减少，井进步肯定了摄入膨食纤维等在改善异位脂肪沉积中的作用。除饮食管理外，运动也被认为是改善断肪组织功能和体腑分布的重要方式17。Met

8、a分析结果显示，超重/肥胖患者诚重5%与运动训练干预后内脏脂肪减少21.3%密切相关I18oDiRECT研究【19卜共纳入298例在过去6年内被诊断为2型糖尿病的成人（2065岁）肥胖患者，干预措施包括暂停使用抗糖尿病和抗高血压药物，实施极低热量饮食（825853kcald,持续35个月），之后实施阶段性饮食控制（28周）和持续的结构化方案以实现长期体重维持。该研究结果显示，相比按照指南采取最优治疗的对照组，生活方式干预蛆减重达15kg以上以及达到糖尿病缓解的患者比例均显著更高,在12个月时，干预组中有接近一半（46%）的受试者达到了糖尿病缓解，平均体重卜.降10kgI19U这些结果进一步证实

9、了通过生活方式干也可实现一定程度的2型糖尿病缓解。2 .手术干预可显著减少异位脂肪沉积，但适用人群受限:诚重手术可使重度肥胖患者的体重持续减轻，并降低肥胖相关并发症的发生率和严Ig程度20Jo一项随访长达20年的前瞻性队列研究(SoS)结果显示，手术干预相比常规护理可显著提高2型糖尿病肥胖患者的糖尿病缓解率，降低血管并发症21Jo近期有研究报道，ROUX-en-Y胃旁路手术使肥胖受试者的体由降低29.2%,体重指数(BMl)降低28.2%,平均HbAIC从(6.513)%降至(550.5)%220除此之外，手术干预可减少脂质异位沉积，包括降低内脏脂肪组织、胰腺脂肪和肝脏脂肪含量；与生活方式干预

10、相比，手术干预可更大限度地减少胰腺和肝脏脂肪23Jo但手术干预需要进行侵入性操作，其在中国的应用存在技术和经济等方面的诂多限制，临床一般只用于治疗重度肥胖症患者(BMlA325kg/m2),或经生活方式干预和药物治疗后体重仍控制不佳，且至少伴有2项代谢综合征组分或存在肥胖相关并发症的患者24U3 .具有改善异位脂肪沉积的降糖、减重药物正日益受到临床背昧：瞧哩烷二酮类(thiazolidinediones,TZDS)药物：TZDS药物是一类胰岛素增敏药物，主要通过激活脂肪细胞和浸润巨噬细胞中的过轲化物醐体增殖物激活受体Y(PerOXiSomeproliferatoractivatedrecept

11、orgamma,PPARY)来改善脂肪组织的胰岛索敏感性。脂肪组织中PPARY的激活可促进脂质在脂肪组织中的储存、减少肌肉和肝脏中的脂质沉积、剌激脂联索的分泌并减少促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF)-a、抵抗素和单核细胞趋化蛋白(recombinantmonocytechemotacticprotein,MCP)-I的分泌I25,研究显示，TZDS药物毗格列酮治疗3个月后显著增加2型糖尿病患者的皮卜脂肪蛆织面积261;此外，叱格列酮可改善2型糖尿病合并NASH患者脂肪组织的胰岛素抵抗，且与肝脏脂肪和肝脏坏死性炎症显著减少有关27;另种TZDS药物罗格列酮也被报道可降低2型糖尿病合并NASH患者的

12、肝脏脂肪含量28。但TZDS的常见不良反应为体重增加和水肿，并可能增加行折和心力哀竭风险24,因此在作为降糖和减重双重管理时仍须慎重考虑。奥利司他：奥利司他是在中国目前已获批的款用干治疗肥胖的减重药物，可以减少30%的脂肪吸收，其主要通过与脂肪酶上的活性位点结合抑制脂肪的功能，导致脂肪无法被吸收和水解，最终经粪便排出29研究显示奥利司他与安慰剂相比可显著减轻受试者体重、身体脂肪总量，且奥利司他组治疗的受试者其内脏脂肪组织版少幅度明显更大300(3)钠-循萄糖协同转运蛋白2(SOdiUm-dependentglucosetransporters2,SG1.T-2)抑制剂：SG1.T-2抑制剂是一

13、种新型降糖药物，主要通过抑制肾脏对前酱糖的重吸收而降低血糖C近年来基于随机对照试验的meta分析已经证明，在2型糖尿病患者中，SG1.T-2抑制剂可影响脂肪组织的分布，显著降低内脏脂肪、皮下脂肪和异位肝脏脂肪含量，尤其是对于合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAF1.D)和BMI较高的年轻2型糖尿病患者31。SG1.T-2抑制剂不仅可降低2型糖尿病合并NAF1.D患者的肝纤维化指数和肝脏脂肪水平(如MRl所测的质子密度脂肪分数、肝脏脂肪评分和肝脏脂肪指数等)32,也有报道提示其还可能减少2型糖尿病患者的心外膜或胰腺质肪沉积I33,34U(4)

14、胰升糖素样肽-I(G1.P-I)受体激动剂:G1.P-I受体激动剂是一种具方减重作用的降糖药,G1.P-I受体广泛分布于全身多个器官和组织，其在脂质代谢中发挥重要作用。G1.P-I在进食后由肠道1.细胞分泌，影响肠道脂质代谢，动物实胶表明，G1.P-I可能通过不同方式直接降低餐后高脂血症35,并对乳糜颗粒的生成具有生理抑制作用36,此外，G1.P-I也有可能减少人类脂质的吸收37临床研究表明，在心血管疾病高风险的超重或肥胖成人中，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低了全身脂肪、内脏脂肪、腹部皮下脂肪、下半身皮下脂肪和肝脏脂肪；这些脂肪分布的变化可能是利拉鲁肽提高2型糖尿病患者心血管结局获益的重要机制

15、38。此外，Meta分析结果亦显示，G1.P-I受体激动剂可改善2型糖尿病患者的机体脂肪分布，包括显著降低2型糖尿病患者的内脏脂肪蛆织和皮下脂肪组织的面积39。1新糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicp。IyPCPtide,GIP)/G1.P-I双受体激动剂：近年来，同为肠促胰素的GlP已成为治疗糖尿病、肥胖的热门靶点之一。GIP由位于十二指肠和空肠的K细胞分泌，与G1.P-I受体一样，GIP受体也广泛分布于全身多个器官和组织，不同的是，由于GIP受体在WAT中表达，故GIP可直接对WAT产生作用，而G1.P-I仅能通过胰岛素和交感神经系统通路与

16、WAT沟通40o越来越多的研究揭示GlP在仙萄彼和脂肪代谢中发挥重要作用，GIP可以作为代谢”开关，在餐后状态下有助于葡萄糖和FFA的摄取，在空腹状态F有利于FFA的动员41GIP对WAT的影响主要体现在以下儿个方面5:靶向WAT,增加其血流灌注，确保最佳营养和氧气输送；增加WAT中的1.P1.活性，最大限度地水解TG和释放FFA;增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取（生成甘油-3-磷酸所需），随后促进脂质摄取和储存。此外，GlP可能通过促进WAT的健康扩张来改善能限储存，进而减少脂质“溢出”和异位脂肪沉积5。除了改善外周脂质代谢，GIP还可通过作用于中枢神经系统降低食物摄入量和体重I5。TirZePatide是目前首个GIP/G1.P-1双受体激动剂，是一种单分子双靶点的新型肠促胰素类降糖药物，能够选择性结合并同时激动GIP