最新：卵巢透明细胞癌分子特征谱研究进展.docx

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1、最新：卵巢透明细胞疥分子特征谱研究进展卵巢透明细胞癌(OVarianclearcellcarcinoma,OCCC)是卵巢匕皮性痛(epithelialovariancancer,EOC)1-4的一个特殊病理亚型，起源于米勒管，与肾透明细胞癌布.紧密联系，病理上以胞浆透明的靴钉样嗜酸性特征细胞为诊断依据C该亚型在发病率上有较强的地域、人种差异，欧美少见(5%84%),日本最为高发(234%291%),我国约为9.7%,总体发病率占卵巢娩的5%25%oOCCC更常在早期被诊断，初次诊断时根据国际妇产科联盟(FlGO)分期I期占450%780%,11期占96%15.1%,m期占8.9%35.2%,

2、IV期占1.9%11.5%50临床上可能合并血栓、栓塞、高钙血症等副肿瘤综合征6-7o病理学免疫组化有助于OCCC亚型的诊断，新大冬氨酸蛋白醐A(napsinA)和肝细胞核因子l(HNFl)8-9被认为是OCCC比较可能的分子标志物，其他比较可程的免疫组化表现通常为WTl阴性，细胞角蛋白7(CK7)阳性/细胞角素白20(CK20)阴性，雌激素受体(ER)、孕激索受体(PR)、p53均阴性，借助这些分子的免疫蛆化结果可帮助与其他卵巢癌亚型相鉴别。对OCCC的治疗主要参考卵巢上皮性瘠的方案3-4,满意肿痛细胞减灭术是预后的独汇影响因索.早期OCCC的预后好于高级别浆液性卵巢癌(HGSC),5年总生

3、存率可达98.3%,5年无进展生存率为62.7%92%;而晚期OCCC的预后明显差于HGSC,5年生存率为29.6%45.5%,主要原因可能是该亚型对含钳类化疗药不敏感。这提示OCCC的生物学特征可能影响疾病对现有治疗方案的反应率C随着测序技术的发展，OCCC的特征性基因突变、基因表达模式逐渐清晰，并有学者据此提出OCCC分子分型，从而解释OCCC的起源与其钠耐药特性，指导诊断，为拓宽治疗选择提供依据。本文针对OCCC分子特征谱进行综述，并尝试揭示其相关临床意义，图片1卵巢透明细胞癌的分子特征及其临床价值美国肿和基因组图谱(TCGA)计划的泛癌分析揭示r主要癌症类型的分子谱。HGSC的分子谱已

4、被表征10-11,TP53突变存在于96%的患者中，BRCAKBRCA2、NFKRBl和CDK12等基因的突变具有统计学意义。而近年的二代测序(next-generationsequencing,NGS)技术结果表明，不同于HGSC,OCCC中BRCA1/2胚系突变少见(1.6%2.1%)12-13,未检测到其他显著的胚系突变位点，与临床上该亚型无明显遗传倾晌的特点相符合。NGS14及全外显子测序(WhOIe-genomesequencing,WES)结果显示15,OCCC表现为复杂的基因组改变，每个肿解样品具布多个外显子突变和体细胞拷贝数变异(CoPynumbervariation,CNV)

5、Takahashi等16共在14个OCCC相关基因中发现了54个体细胞突变位点，包括PI3K通路的相关基因PIK3CA(40%55%)PTEN(5%10%)的突变，ARIDlA(AT-RichInteractionDomain1A,富含AT的交互域1A,40%)和MAPK通路相关的KRAS(20%)突变，而TP53体细胞突变少见(10%)oSa等14基于贝叶斯网络的概率模型分析突变基因间的相关性，TP53突变与PIK3CA和KRAS突变表现出互斥性，PIK3CA的体细胞突变与PTEN和KRAS突变同时发生，提示几个基因间存在相互作用。据报道，ARIDIA突变(15%62%)17-18,BAF2

6、50果白缺失以及PIK3CA突变(315%55%)19-21是透明细胞癌变发生的早期分子事件。ARlDlA位点是染色体lp36l,属于抑癌基因，编码SWI/SNF家族(SWitCh/sucrosenonfermenting,酵母交配型转换/蔗糖不发醉更合物)的组分BAF250a/ARIDIa蛋白。经研究证实，SWI/SNF复合物属于ATP依赖的染色质重构豆合物,是四大类染色质调控因子家族中的重要一类22-23。该复合物具有解旋悔和ATP艇活性，通过ATP的水解调控DNA在组蛋白上的滑动或使DNA脱离蛆蛋白，使DNA变得致密而影响转录，或使DNA变得松散而促进转录，机体借此机制调节染色质重蝴。B

7、AF250a/ARIDla是SWI/SNF复合物的主要功能组分之一，通过富含AT的交互域(ARlD)与DNA相互作用并募集相关的转录共激活因子来发挥其调节增殖和分化的功能17,24。ARIDlA突变大部分为移码突变、无义突变及错义突变，可导致SWI/SNF复合物介导的染色质重期失调。有研究报道，ARIDlA表达卜.调与多种不同类型癌症的较差生存率有关，包括卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌和肾癌24-28。PI3K即璘月旨酰AJ1.醉3-激陶(phosphatidylinositide3-kinases)29,由佛化亚基(C)和调节亚基(R)构成，其中催化亚基来源于PIK3CA/B/D三个基因，

8、调节亚基来源于PIK3R1/2/3三个基因。PI3K复合物是PI3KAKT信号通路的重要分子，正常情况下，PI3K接受上游信号分子(如各类生长因子)的信号，将代谢物PIP2磷酸化为PIP3,PIP3可以充当第二信使，激活下游信号级联(如AKT)反应。而PTEN编码的脂质磷酸酶可促进去璘酸化PIP3,终止PI3K信号通路C在一个Meta分析中，PIK3CA和PTEN被发现是人类癌症的第二和笫三大高度突变基因3Oo据文献报道，在33%55%的OCCC患者中检测到PIK3CA的突变19,主要有两种突变形式：基因拷贝数异常和点突变。位于PI3K上游的致瘙信号的活性增加或PI3K本身的突变激活，或PTE

9、N功能的丧失，都可能导致PI3K复合物持续激活及PIP3的表达异常，从而影响一系列下游通路,包括细胞周期、细胞凋亡、p53通路、蛋白硼洋等。人类KRAS基因位于12号染色体pl2.131-32,其编码的KRas蛋白主要参与RasRafMEK/ERK信号通路。RaS受上级生长因子信号剌激后，结合GTP后可激活MAPK的级联反应，进而诱导与细胞周期和细胞增殖有关的基因表达C对于卵巢癌，KRAS的突变大多为错义突变，主要发生在12号密码F匕以缺失或变异多见，导致RaS俄白持续激活，细胞增殖和分化显著增强。拷贝数增加常见于致癌基因NTRKI(33%)、MYC(40%)和GNAS(47%),拷贝数丢失常

10、见于TET2(73%)、TSCl(67%)和BRCA2(60%)15。其生物学功能仍需更多的探索。相较于HGSC、黏液性癌等亚型，OCCC、子宫内膜样癌的错配修复缺陷(mismatchrepairdeficiency,MMRd)率较高，约5%10%,其中OCCC中的缺陷率约为23%56%,低于子宫内膜样箱，无明显的东西方差异33-36。MMRd存在时，错误复制的微丑星序列无法被有效修豆，当错误的碱基对的插入、替换或缺失积累致编码重要蛋白的基因发生变异时，错配修熨功能受损，即形成微卫星高度不稳定(microSatelliteinstability-high,MSI-H)oTanaka等36在5例

11、(2.3%)OCCC患者中检测到MMR浅门表达缺失,在2例(0.9%)患者中检测到MSI-H。结直肠癌、胃鹿等肿瘤的研究表明，具备MSI-H的患者对免疫检查点抑制剂的反应性较好37-38o因此，OCCC临床诊治中国专家共识提出39,C)CCC患者应同时检测BRCAI/2突变状态及错配修复功能，可通过NGS测序,或者免疫组化检测4种常见错配修星基因M1.H1、MSH2、MSH6和PMS2的表达，以此区分可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的亚群。然而，由于MSl-H在OCCC中的发生率较低，且相关临床试脸缺乏，故其临床价值有限。2卵巢透明细胞癌与子宫内膜异位症的分子港相关性据报道，卵巢子宫内膜异位症

12、恶变为卵巢癌的概率约为4.79%,而其中透明细胞癌和子计内膜样癌占比最高，分别为29.06%和21.34%。OCCC与卵巢子宫内膜样癌合称为子宫内膜异位症相关的卵巢癌(endometriosis-associatedovariancancer,EAOC)40o25%58%的OCCC患者合并存在卵巢子宫内膜异位病灶41-42oZhao等43研究表明，合并子宫内膜异位症(EM)的OCCC患者年龄更小，肿病直径更小，以早期多见,子宫内膜异位病灶中若出现不同程度的细胞分层和紊乱、炎症和细胞学异型等甘典型病灶，考虑与肿瘤发生有关，则可被认为是癌前病变。一些学者认为，OCCC合并EM患者的无进展生存期(P

13、FS)、总生存期(OS)更佳41-42,且多因素Cox回归提示，合并EM是早期患者PFS、OS的独立保护因索，这可能是因为EM的症状可能有助于肿瘤的早期诊断。但对于进展期肿痂，其独立预后能力仍存在争议43。Suda等44对107个卵巢EM病灶样本和82个正常子宫内膜上皮样本进行测序，发现KRAS、PIK3CA、FBXW7、PPP2R1A和PIK3R1等EAOC相关体细胞突变。94.4%的正常子宫内膜腺体携带各种致癌基因的驱动突变21,且突变常发生于青年期，携带肿瘤相关突变的子宫内膜细胞具有异位种植优势，在61%(11/18)的女性中检测到PIK3CA的错义突变位点。MortlOCk等45进行M

14、eta分析总结出EM与OCCC的甚因组相关性系数为071,有28个共同突变位点，其中19个基因有共同的卜游信号通路。EM病灶向恶性进展被认为是渐进式发展，其中PTEN失活和ARIDlA突变可能是早期分子事件18,而KRAS突变可能与晚期分子事件有关。以匕结果表明，正常于官内膜-子宫内膜异位种植-OCCC的过程可能在生命早期就开始了，井旦涵盖了复杂的基因突变和修复过程；然而，测序结果表明，子后内膜腺体间含有事需的异质性44,可能会影响EM与OCCC的基因组关联分析。此外，尽管针对突变位点的分析提示异位内膜组织与OCCC组织的突变位点存在差异46,但仍需要更大样本、更深的测序深度来探索EM与OCC

15、C之间的突变位点差异，从而进一步揭示癌症相关基因突变在EM中的生物学意义。3卵巢透明细胞癌分子分型的提出与治疗方案创新单纯根据OCCC组织病理学特征并不能判断其预后，晚期FIGO分期和不满意肿瘤细胞减灭术（2cm的残留病处）是影响OS的独立预后因素4o目前，多项研究对OCCC进行分子分型，根据分子谓总结OCCC亚群，从而预测预后及指导治疗方案。但目前并无统一有效的分类方法。研究表明，ARlDlA缺失与MMRd、CD8+TI1.浸润相关，ARIDlA突变作为OCCC的特征性分子事件，并不是预后的独立影响因素47,其单独作为分子分型的意义不大CP53、CDKN2IGF2BP3被认为是OCCC的独立

16、预后因索，Wiedemeyer等48提出使用3种生物标志物（P53、PI6、IGF2BP3）的组合来预测FlGoI期OeCC患者的预后和辅助化疗的潜在需求，但该研究分期分层后高危组患者例数较少，其临床意义仍需要大样本研究的脸证。KGOG304714研究根据与主要致瘠信号通路或功能组相对应的基因组改变，将患者分为6种分子分类：细胞周期、DNA损伤反应、p53通路、PI3K-AKT-mT0R通路、Ras-Raf-MEK-Erk/JNK通路和RTK通路。研究者提出，可通过NGS技术确定患者是否存在以上过程中特征基因的突变，选择合适的靶向药物。但该研究的样本主要来源FHGSC亚群，不能准确反映OCCC的分子特征。多项研究针对OCCC组织的转录组