中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南.docx

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1、源部位、流行病学危险因素及临床病理特征等多个方面密切相关.2.1 胆管系统不同区域起源匕皮性肿痛间的分子特征存在较显著差异依据肿痛在胆管系统内起源区域的差异，胆道恶性肿瘤主要分为胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌。随着高通愤测序(high-throughputsequencing)技术的应用，多项研究结果公布了不同起源部位胆道肿痴的基因改变，如FGFR2融合、IDHI/2和BRAFV600E突变多见于肝内胆管癌，而TP53、KRAS和BRCAl突变多见于肝外胆管癌，ERBB2扩增突变在胆囊癌中更为多见5-14。2.2 起源同区域的胆道恶性肿瘤之间分子特征存在袈异研究结果显示，即使同一胆管系统区域的

2、胆道恶性肿瘤分子特征也存在差异,通常在大胆管型肝内胆管癌中IDHI/2突变和FGFR2融合变异少见,而上述特征更多见于小胆管肝内胆管癌15-17o2.3 流行病学因素对胆道恶性肿瘤分子特征的影响人种、流行病学危险因索间的差异，可能与胆道恶性肿瘤病人人群间的分子特征差异密切相关。我国胆道恶性肿瘤人群可见更高的乙型肝炎、结石等流行病学危险因素18,欧美裔胆道恶性肿瘤人群中代谢综合征、丙型肝炎和酬酒是流行病学高危险因素19c对相关研究报道结果进行汇总可见，欧美裔肝内胆管癌病人群体中总体呈现出FGFR2融合与中国病人群体相近的特点，IDHl突变高于中国病人群体。其中FGFR2融合发目前，包括程序性死亡

3、配体-1(PD-1.l)蛋白表达、肿痛突变负荷(tumormutationburden,TMB)%错配修复缺陷(mismatchrcpair-dcficiency,dMMR)和微卫星不稳定性(microsatelliteinstability,MSI)等在内的多种生物标记物已被证实与实体肿瘤免疫治疗获益相关，在胆道恶性肿瘤方面也有多项研究评估免疫治疗相关分子标记物的报道。4.1MSI和dMMRMSI是指在DNA复制时由重豆和缺失导致的微丑星序列长度改变的现象，目前聚合悔链反应(PCR)+毛细管电泳法是检测MSI的技术金标准。dMMR可导致高度微卫星不稳定(microsatelliteinsta

4、bility-high,MSI-H)现象，因此临床通常采用更为便捷的免疫组织化学(IHC),通过检测肿痴组织中M1.H1、MSH2、MSH6、PMS2等错配修复蛋白表达来评估dMMR和MSl53。随着高通量测序技术的发展(全基因组测序、全外显子组测序、靶向测序)，高通盘测序检测MSI更为普遍，相比PCR具有更大的检测通盘、更广的基因筛选范围、更高的灵敏度和特异度等优势54。相关研究结果已发现，国内外胆道恶性肿痛人群中dMMR/MSI-H发生率均较低C中国胆道恶性肿痴人群研究报道MSI-H仅占1.2%14,肝内胆管癌和肝外胆管癌所占比例分别约为6.0%和4.0%55.欧美育胆道恶性肿物人群研究报

5、道MSI-H总体比例为中已被证实与免疫治疗响应有关，但由于TMB与胆道恶性肿瘤免疫治疗应答预测相关研究有限，且均属小样本盘研究报道，其真实价值尚需要更多的深入研究。全外显子组测序是检测TMB的最优技术方法，但限于价格昂费、检测周期久、对检测样本要求较高（新鲜蛆织），因此在临床中应用受限。高通地靶基因测序的分子检测方案已经成为全外显子组测序的有效替代方法，但覆盖范用应1.OMb,最低有效测序深度应500倍59。5肿瘤高通量分子检测要点按照我国医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法（卫办医政发C2010194号），对我国境内肿瘤人群实施高通瘠基因测序的相关机构需通过省级卫生行政部门相应技术审核和登

6、记备案后，方可开展肿谕高通Gt基因测序工作。肿瘤高通盘基因测序全流程管理每个环节包括样本质控或质埴保证、样本预处理、接头连接、预扩增、基因组合靶区的捕获、靶区纯化、扩增文库构建质控定量后行高通盘基因测序等，均应有标准的操作规程和完整的操作记录。在开展肿痛高通地基因测序项目之前，应向病人或其指定的法定代理人取得知情同意文件并获悉肿瘤家族史等相关信息；应充分向其解释依据精准医学治疗理念，进行肿瘤高通僦基因测序的目的、适用范ItIl;应向医师及病人或其指定的法定代理人告知检测包含的驱勖基因数域、信息、报告范围、技术分析的灵敏度和特异度等关键性信息，并充分告知检测的局限性.知情同意文件相关内容中，应充

7、分体现肿痛高通处基因测序的法规依据、临床应用价值和局限性，并充分告知病人或其指定的法定代理人检测结果是否用干肿布精准个体化治疗必须由临床医师参考、决策。知情同意文件必须明确声明，检测机构应严格执行对病人身份信息、临床信息、基因检测信息的保管和保密措施，以及相关信息泄露应承担的法律贡任。胆道恶性肿瘤基因突变检测样本应优先选用新鲜组织标本，也可选用甲醛固定-石蜡样本、血浆、胸腔积液、腹腔积液等。实验室应严格制定每一种类型样本采集、运送、接收和保存的各环节的标准操作规程，明确样本接收和拒收标准，建立规范化样本运输和保存执行路径；除血浆样本来源的DNA、RNA外，其他样本应正确估计肿瘤细胞含放。一般情

8、况下，建议胆道肿瘤高通量基因测序检测组织样本中肿痛细胞含成应达到20%以上，血液样本采集后至少8m1.。样本采集过程、分析前，运输、处理流程以及病理学评估结果等均应做可溯源记录。胆道恶性肿瘤麻通值分子检测样本取材及保存条件见表3。胆道恶性肿斜高通信分子检测规范化流程主要包括初步分析、接头序列去除、引物序列去除、低质量序列去除、参照基因组序列比对、去重、插入或缺失重复比对、碱基质量得分校正、突变识别、注释、过滤后输出等步骤“应严格按照标准操作规程指导进行质的检查，执行接受与拒绝标准。肿瘤高通显分子检测数据有效深度应达到500倍以上。检测实验室必须采用结构化数据库注和单版基位点变异、插入或缺失、垂

9、排（融合）、拷贝数变异等各类关键信息,数据储存格式应采用通用的FASTQ、BAM、VCF格式，便于数据交换及实酷室间评价，并应对所采用的数据分析工具（软件）进行能力验证.应区分体细胞与胚系来源的变异，并对各个瘤种中具有明确或重要临床意义的基因变异进行关注分析和说明。检测结果都应建立相应数据库进行规整化管理。肿瘤高通电分f检测报告中，需注明病理学诊断信息（如胆道恶性肿痛的组织部位、组织学类型等），肿瘤细胞的百分比和数过（适用时），其他影响样本质量的因素（如出血、坏死、是否强酸脱钙处理）等。因检测方案与检测数据的获得、分析结果直接相关，实验室应对肿瘤体细胞切因突变的高通墙测序方案进行详细说明，包括

10、：（1）技术方案，靶向测序、全外显子组测序、全基因组测序等；（2）检测平台，样本高通量测序仪名称;（3）目标区域富集方法，多重PCR、杂交捕获等；（4）检测范围，结果报告单应注明检测基因、可检测突变类型或具体肿瘤热表观遗传改变、DNA修身受损和细胞代谢异常，促进肿瘤发生60。艾伏尼布（iv。Sidenib）（IA类推荐）。用药方案：口服，每次500mg,每日1次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应则停药。药物不良反应：最常见的不良反应（发生率分20%）有乏力、关节痛、中性粒细胞增多、腹泻、水肿、恶心、呼吸困难、黏膜炎、心电图心室收缩时间（QT）延长、皮疹、咳嗽、食欲减退、肌痛、

11、便秘和发热。用药注意事项：（1）监测心电图和电解质，若病人心电图出现QT间期延长，降低服药剂医或暂停给药，待心电图第查正常后恢复用药剂量，否则应永久停药；（2）对用药期间出现的运动或感觉系统症状和体征进行监测，必要时进行神经专科会诊，对确诊吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barresyndrome）者需永久停药。3携带BRAF基因突变的不可切除胆道恶性肿相BRAF基因编码RAF蛋白家族的丝朝酸/苏刎酸蛋白激陆，通过MAPK通路参与信号转导刺激细胞的生长和存活。BRAFV600E突变可导致激悔活化，引发持续的信号通路激活、促进肿瘤发生61。胆道恶性肿顺BRAF基因突变频率总体偏低，现有报道为

12、1%7%18,48,62-630达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）（IC类推荐）。用药方案：（】）达拉非尼，口服，每次150mg,每口2次（间隔12h）;（2）曲美替尼，口服，每次2mg,每日1次，饭前至少Ih或饭后至少2h服用。持续用药，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。药物不良反应：成年病人最常见的不艮反应（发生率320%）为发热、乏力、恶心、皮疹、畏寒、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿；儿科病人最常见的不良反应（发生率320%）为发热、皮疹、呕吐、乏力、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、瘗疮性皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。

13、用药注意事项：（1）出血;结肠炎和胃肠道穿孔；（3）深静脉血栓形成和肺栓塞；（4）高血糖症，对糖尿病病人应监测血糖水平;（5）心肌病，治疗前、治疗1个月后、之后每23个月，应评估左心室射血分数；（6）眼部毒性，发生视网膜静脉阻塞者永久停用曲美替尼;（7）间质性肺病，对新的或进行性的不明原因肺部症状停用曲美替尼,当明确为曲美带尼治疗相关的间质性肺病或肺炎时，永久停用曲美特尼;（8）严重发热反应；（9）严重的皮肤毒性，无法耐受的24级皮疹在停用曲美普尼3冏内没有改善者，应永久停用；（10）对具有生殖潜力的女性和男性，可能会导致生育能力损害；（11）胚胎毒性。4 携带RET基因融合的局部晚期或转移性

14、或不可切除胆道恶性肿痛RET基因融合导致不依赖配体的二聚化和RET激酹的持续激活，RAS/MARK、PI3KAKKJAK/STAT.P1.CY等下游信号通路激活可造成细胞过度增殖，进而可能导致肿瘤发生64o4.1 普拉替尼（pralsetinib,B1.U-667）（IC类推荐）用药方案：口服，每次400mg,每RI次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应停药。药物不良反应：最常见的不良反应（发生率925%）为便秘、高血压、疲乏、骨怫肌肉疼痛和腹泻。最常见的34级实验室检杳结果异常（发生率2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、天

15、冬奴酸转城能升高、丙氨酸转氨酶升高、血小板减少和碱性璘酸能升高。用药注意事项：（】）间质性肺病，12级者暂时停用，待症状消失后可恢复用药,症状再次发生者永久停用;34级者永久停用。（2）高血压，3级时暂停用药，直至降至2级时恢复用药并减低用药剂Gh4级时永久停用。（3）肝损害，暂停用药直至恢复至用药前基线水平，再次发生34级肝损害者停止用药。（4）出血,轻症暂停用药直至出血恢复，发生严重出血者永久停用。4.2 塞普替尼（SeIPerCatinib）（IC类推荐）用药方案：口服。成人和12岁以上儿童病人根据体重给予对应药物剂量：体重50kg,每次120mg,每日2次；体重50kg,每次120mg

16、,每日2次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。药物不良反应：最常见的实验室检查指标异常（发生率925%）,包括天冬姐酸转我酶、丙氨酸转找醐升高、血糖升高、中性粒细胞减少、白蛋白降低、血钙降低；其他不良反应包括口干、腹泻、肌肝升高、碱性磷酸酶升高；高血压、疲劳、水肿、血小板减少；总胆固醇升高、皮疹、钠减少、便秘等。用药注意事项：（1）避免联合应用质子泵抑制剂（如奥美拉晚等）、H2受体阻断剂（如法莫替丁等）和抗酸药（如碳酸氢钠和铝碳酸镁等）。如果不可避免时应采取以下措施，服用质子泵抑制剂时，塞普林尼胶囊随餐口服；服用组胺H2受体阻断剂前2h或Ioh后，服用塞普替尼胶囊；服用抗酸药前2h或2h后，服用塞普普尼胶囊C（2）34级者永久停用。（3）QT间期延长。（4）肝损害，暂停用药直至恢复至