不含儿茶酚胺感染性休克的治疗策略探讨.docx

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1、去甲肾上腺素是一种儿茶酚胺，是治疗感染性休克的一线药物，已被证明优于多巴胺，相当于肾上腺素和加压素。经常需要高剂量的儿茶酚胺来逆转休克。虽然循环系统休克的存在仍然是死亡率增加的独立预测因素，但使用儿茶酚胺药物能逆转休克并与不良事件-快速心律失常、发热、代谢和过度血管收缩导致组织缺血有关。这些不良反应引起了人们对辅助治疗和儿茶酚胺最小化策略的兴趣。最佳液体复苏第一步是优化液体复苏。虽然指南建议在开始血管加压素支持前进行最佳填充，但液体复苏的确切终点仍不清楚。在非洲资源有限的环境中，液体丸显著增加了灌注受损的危重儿童48小时死亡率。脓毒症患者体液平衡正与死亡率增加有关。血压目标2016年脓毒症生存

2、指南建议需要血管升压药的脓毒症休克患者的平均动脉压（MAP）目标为65mmHgo一项比较MAP靶点65-75mmHg和80-85mmHg的随机试验表明，高靶点组死亡率和心律失常发生率没有改善。在慢性高血压，高靶组需要较少的肾脏替代治疗（RRT）。一项针对感染性ICU人群的研究表明，低血压暴露（定义为MAP65mmHg是谨慎的，并且符合指南。感染性休克后期合适的MAP靶点，以及如何个体化目前尚不清楚。非儿茶酚胺类血管收缩剂加压素及其类似物血管加压素通过血管平滑肌上的Vla受体作为一种有效的血管收缩剂。使用加压素作为感染性休克的辅助治疗与去甲肾上腺素需求的减少有关，但与改善预后无关。其他加压素类似

3、物，如特利加压素和自加压素，作为辅助治疗，导致儿茶酚胺缺乏，但结果没有改善。亚甲蓝使用亚甲蓝逆转血管麻痹状态下的休克已证明短期内可改善全身血液动力学，但与死亡率无关。皮质类固醇和血管紧张素三种辅助疗法己被证明能提高脓毒症患者休克的缓解率氢化可的松、氢化可的松/氟氢可的松联合疗法和血管紧张素。在健康方面，血管紧张素、氢化可的松和醛固酮的作用通过互补和交叉的生物学机制联系在一起。氢化可的松与氟氢可的松的联合应用已被证明能逆转循环性休克，减少升压治疗的需要，并改善以病人为中心的结果。在感染性休克中使用氢化可的松的剂量下，血浆皮质醇浓度约为3500mmol1.,预计足以激活盐皮质激素受体。氟屈可的松是

4、否具有独立的儿茶酚胺，其保护作用尚不清楚。一项将氢化可的松加氟氢可的松与氢化可的松单独治疗感染性休克进行比较的析因设计研究表明，两组之间无血管升压药天数没有任何差异。血管紧张素II（ATH）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一部分，是血管紧张素I通过血管紧张素转换酶酶切的产物，并通过血管紧张素1型受体发挥作用。它的主要作用是外周血管收缩和容积扩张，通过钠和水潴留（通过醛固酮和对肾小管的直接作用）介导。最近，人类合成的稳定AT-II在血管扩张性和感染性休克的危重病人中被研究。在Khanna及其同事进行的11I期试验（ATHoS-3）中，去甲肾上腺素等效物的背景血管升压药使用量平均减少了0.03ug

5、kgh,而在试验的48小时干预期内给予An1。此外，70%以上的接受AT-Il治疗的患者增加了他们的血压至少比基线高75mmHg或IOmmHgo这项试验并没有显示死亡率的下降。ATHOS-3试验数据的事后分析并未证实AT-II对肾血管收缩和缺氧的担忧。在研究药物开始时需要RRT的急性肾损伤患者中，与安慰剂组相比，血管紧张素II组的28天生存率和MAP反应更高，RRT释放率更高。不含儿茶酚胺的各种疗法感染性休克的体外血液净化技术已被证明能改善血流动力学状态，从而降低儿茶酚胺的需要量，但缺乏显示结果改善的可靠临床试验数据。总之，尽管对各种非儿茶酚胺能血管升压药的随机对照试验的系统回顾和荟萃分析的数

6、据汇总分析表明，非儿茶酚胺能药物治疗可提高血管扩张性休克的存活率（34%对39%,风险比=0.88,95%Cl=O.79-0.98,p=0.02）,没有任何单独的药物被证明与生存率的提高有关。有越来越多的证据建议根据临床试验尽早开始升压治疗。虽然儿茶酚胺治疗与不良反应有关，但没有高质量的证据建议使用非儿茶酚胺能升压药而不是儿茶酚胺。在美国进行的一项大规模的流行病学研究中，在去甲肾上腺素缺乏的时期，对感染性休克最常用的替代性血管升压药是苯肾上腺素。在去甲肾上腺素缺乏期间因感染性休克住院与较高的住院死亡率有关。血管反应性和休克逆转的领域受到一些不确定因素的阻碍。我们概述了未来十年该领域的十大研究问

7、题（表1）。未来的研究重点是了解血管反应的生物学,类固醇和血管紧张素途径的热点，破译复苏的最佳和个体化靶点，儿茶酚胺反应的遗传和种族变异，儿茶酚胺与非儿茶酚胺升压药对死亡率的疗效的头对头比较，在升压需求不断上升的情况下启动额外升压治疗的最佳去甲肾上腺素剂量，确定升压脱离期间的停药顺序，以及氟屈可的松的作用对指导感染性休克的处理。脓毒性休克患者血管活性药物和皮质类固醇使用时机感染性休克仍然是与显著发病率和死亡率相关的医疗卫生问题。脓毒症和脓毒性休克的生存脓毒症运动指南推荐早期液体复苏和抗菌药物。除了初始管理外，该指南没有就发生休克的患者开始血管活性治疗和皮质类固醇的适当时间提供明确的建议。本综述

8、总结了有关这些干预措施开始时间的文献。总结了与休克发作相关的这些治疗开始时间、治疗顺序以及指导开始评估的临床标志物的临床数据。在休克发作的前6小时内使用早期高血管加压药与较低的死亡率相关。去甲肾上腺素启动后，文献中没有很好地阐明增加血管加压药物的确切剂量和时间。然而，最近的数据表明，时机可能是启动血管加压药和辅助治疗（如皮质类固醇）的重要因素。去甲肾上腺素当量剂量和乳酸浓度有助于确定感染性休克患者何时开始使用加压素和血管紧张素IE未来指南对感染性休克治疗的时间提出明确建议是必要的。脓毒症和脓毒性休克仍然是与显著发病率和死亡率相关的主要医疗保健问题。脓毒症生存运动（SSC）脓毒症和感染性休克管理

9、指南建议尽早开始输液、广谱抗菌药物，并在感染性休克患者中推荐使用去甲肾上腺素的血管加压药作为推荐的一线药物。感染性休克患者的炎症状态导致血管内皮损伤和内皮糖萼脱落，导致通透性增加、微循环功能障碍和血管舒张。复苏液仍然是通过恢复血管内容量、心输出量和氧气输送来减轻感染性休克中血流动力学损害的一线疗法。然而,复苏液的效果会在30-60分钟内消失，当更多针对疾病的治疗（如血管加压药和抗菌药物）可用时，限制了重复获益。脓毒症和感染性休克患者迅速开始抗菌治疗的重要性己得到充分证实，脓毒性休克患者每延迟一小时开始抗生素治疗，结果就会恶化。因此，在确定或可能的脓毒症鉴定的第一个小时内开始使用抗生素是必要的。

10、除了用液体和抗生素治疗感染性休克的初始管理外，SSC指南没有就开始使用血管活性药物和皮质类固醇的适当时间提供明确的建议，从而导致实践差异。治疗患者的临床医生认识到患者对感染性休克疗法的反应存在差异，因此很难制定普遍的建议。尽管存在这种可变性，但临床医生往往对管理感染性休克患者的方案化方法感兴趣。目前的文献描述了从休克开始时间上开始干预的时间以及相互关联的治疗顺序。临床标志物，包括去甲肾上腺素剂量要求或乳酸浓度，也被建议用于指导开始时间。这篇叙述性综述总结了有关血管加压药治疗和皮质类固醇开始时间的文献，描述了目前文献中的空白，以及开始这些治疗的考虑因素（图1）。我们的目标是为床边临床医生提供指导

11、，以帮助进行适当时机的干预，以减少在血流动力学治疗中花费时间。在这篇综述中，考虑了2000年1月至2022年1月的PubMed英文文献，包括以下术语：去甲肾上腺素、肾上腺素、精氨酸加压素、血管紧张素H、皮质类固醇、液体复苏、感染性休克和脓毒症。相关的临床数据，包括对照试验、观察性研究、评论文章、指南和共识声明，都进行了叙述性总结，重点关注有关在感染性休克患者中开始这些治疗的具体争议问题。尽管已确定引用的证据水平很低，但有一种趋势表明对报告开始感染性休克相关治疗的适当时间有一致兴趣。升压药治疗开始时间目前的SSC指南推荐去甲肾上腺素作为感染性休克的一线血管升压药。当无法达到目标平均动脉压（MAP

12、）时，建议添加加压素而不是增加去甲肾上腺素剂量。对于尽管使用去甲肾上腺素和加压素但MAP水平不足的患者，肾上腺素是推荐的替代品。尽管有足够的复苏，但在有心功能不全和持续低灌注的感染性休克患者中，可以将多巴酚丁胺添加到去甲肾上腺素中。尽管多巴胺以前在纠正低血压方面发挥了主要作用，但证据却相反，与去甲肾上腺素相比，荟萃分析显示死亡率增加。再加上高剂量多巴胺对心肌的过度B刺激会导致不良心律失常，这限制了多巴胺在感染性休克中的应用，仅限于其他儿茶酚胺（去甲肾上腺素或肾上腺素）不可用的环境。虽然指南强烈推荐使用去甲肾上腺素作为感染性休克的一线血管活性药物，但比较可用的二线药物的数据有限。因此，应使用基于

13、血管活性药物治疗药理学、所需药效学作用和患者特征的个体化方法来决定血管活性药物治疗方案。虽然“高剂量”儿茶酚胺的真正定义仍然存在争议，但有证据表明去甲肾上腺素单药治疗在一系列超治疗剂量范围内会造成伤害。必须考虑血管加压药治疗的风险，并应使用最低有效剂量，因为多项评估表明，较高的儿茶酚胺剂量，尤其是超过0.5-ImCgkgmin的剂量，与不良反应和死亡率独立相关。一项评估需要大剂量血管加压药的感染性休克患者生存率的回顾性研究报告称，与死亡率增加相关的基于体重的血管加压药平均剂量（敏感性为73%,特异性为74%）0.75mcgkgmino因此，早期多模式升压药治疗的基本原则强调在休克时间线的早期使

14、用多种升压药，而不必在宣布某种升压药失效后使用。在这里，较少的儿茶酚胺和更多的辅助治疗环境将被认为是有益的。需要注意的是，即使对于去甲肾上腺素等特定的血管加压药，文献中关于剂量的报告也不一致。总的来说，研究报告了可互换使用去甲肾上腺素酒石酸盐、去甲肾上腺素碱和去甲肾上腺素盐酸盐的剂量。这些产品每单位携带不同的去甲肾上腺素基础剂量，这增加了报告最佳剂量以启动血管活性药物的复杂性。在感染性休克中早期使用血管加压药的关键方面是与充分液体复苏的相互作用。在休克(CHASERS)研究中评估了血管加压药的使用和液体给药。在这个多中心、前瞻性、观察性队列中，结果显示，随着血管加压药剂量强度(VDl)的增加，

15、休克发作前6小时内30天住院死亡率的概率增加，VDl定义为在所有血管加压药中输注的总血管加压药剂量。去甲肾上腺素等效物。随着VDl的增加，前24小时死亡率仍然较高，其中血管加压药的中位剂量为8.5mcgmin去甲肾上腺素当量(相当于80kg患者的O.lmcg/kg/min)。有趣的是，接受至少2000m1.的液体量减弱了VDl与死亡率增加之间的关联。此外，早期高VD1.定义为在前6小时内开始使用血管加压药和VDI15mcgmin去甲肾上腺素当量，与早期低VDl相比死亡率更低(VDk27虽然这项研究没有评估基于体重的血管加压药剂量，但在80kg的患者中，15mcgmin的去甲肾上腺素当量相当于大

16、约0.2mcgkgmino重要的是，CHASERS研究中的所有这些分析都针对疾病因素的严重程度进行了调整，例如Apacheiii评分、合并症和其他复苏干预措施。相比之下，最近发表的一项前瞻性、多中心、观察性研究根据与液体复苏相关的血管加压时间将患者分为早期和晚期血管加压组。在这项倾向匹配分析中，如果在液体推注后1小时内开始使用升压药，则28天死亡率的风险更大(47.7%对33.6%；p=0.013)o虽然两组都接受了超过30m1.kg的液体，但在确认休克后6小时内，晚期血管加压药组的液体量更大(33.421.0vs.38.015.7m1.kg;P=0.046)o本研究未报告血管加压药的剂量，将比较限制在之前提到的出版物中。需要未来的研究来评估脓毒症中液体和血管加压药启动与限制性液体策略之间的关系。虽然目前还不能确定理想液体复苏的阈值，但适当的血管内复苏似乎可以减少血管加压药剂量与死亡率