弥漫性血管内凝血和血栓性微血管病变（ICU医生应当知道的ICU中的血小板减少症）.docx

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1、血小板减少症影响25-55%的重症监护室（ICU）患者。ICU中血小板减少症的原因很多，其中包括脓毒症，药物和体外装置的使用（图1）。一些血小板减少症患者也有微血管病性溶血性贫血（MAHA）,伴有血清乳酸脱氢酶水平升高和血涂片上的裂片细胞。这种血小板减少症和MAHA的组合，其中微血管形成的血栓和血细胞在红细胞破坏时通过这些血栓而发展，发生在弥散性血管内凝血（DlC）的患者中，也发生在血栓性微血管病患者中（TMAs）,包括血栓性血小板减少性紫瘢（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）oDlC相对常见，在ICU中9-19%的患者会发生，通常是由于败血症，在总体人群中发病率为18/10万。相比之下，

2、TTP和产生志贺毒素的大肠埃希氏菌（STEC）相关的HUS估计发病率分别为6/100万,29/100万，而非典型HUS（aHUS）的患病率为0.2-0.46/100万，而出现这些情况的概率远比DIC少。尽管TTP被描述为发热，血小板减少，MAHA,肾功能障碍和神经损伤的五联症,但通常这些特征中的某些特征不存在。因此，TTP可能与HUS相混淆，HUS最常见的特征是血小板减少症，MAHA和肾功能不全三联征。DIC,TTP和HUS的这些临床相似性是一个主要问题，因为它们存在误诊的风险，因为ICU医生更可能考虑诊断DlC而不是罕见的TTP或HUS,从而延迟可能的救命治疗。一种在ICU中将TTP和HUS

3、从DIC中快速鉴别出来的新流程鉴于区分DIC与TTP和HUS的重要性，我们提出了一种基于现有指南的简明流程以及我们自己的讨论，这将使IeU医生能够快速区分这些疾病谱（图1）。MAHA,Coombs试验阴性，升高的乳酸脱氢酶（1.DH）水平和器官功能障碍伴血小板减少症是DIC,TTP和aHUS常见23,尽管TTP和脓毒性DIC患者可能有更严重的血小板减少症。DlC和TMA之间最重要的区别因素是凝血特征，因为DlC患者凝血功能改变。然而，血压也很重要，因为HUS经常出现严重的高血压和DIC伴有低血压。全血细胞计数和血涂片，溶血曲线，凝血概况和血压的综合评估通常足以确定患者是否患有DIC或TMAo一

4、旦排除DIC,确认TMA的原因对于适当的治疗至关重要。TMA和HUS的两个最常见的原因是TTP和HUS。TTP是由基质金属蛋白酶样的，具有血小板反应蛋白基序1型13（ADAMTS13）的缺乏引起的，并且在没有血浆置换的情况下死亡率90%OHUS由志贺毒素（STEC-HUS）或遗传易感性或自身抗体（aHUS）引起的补体失调所引起的。ADAMTS13活性510%足以证实TTP,并且志贺毒素粪便培养或聚合酶链反应（PCR）测定阳性证实了STEC-HUSo在没有低ADAMTS13水平和志贺毒素的情况下，aHUS很可能是一种罕见但具有破坏性的TMAo与DIC相似，aHUS具有快速起效和非特异性表现吗？a

5、HUS可与其他补体激活状态相关联，如感染，恶性高血压，产后，肾移植，某些药物或恶性肿瘤。这些疾病的呈现确实可能存在重叠，并且它们可能与补体介导的aHUS共存，使区分变得困难。我们不要忘记，aHUS可能会出现恶性高血压，这本身就会引起TMA。快速诊断和治疗对于预防不可逆的器官损伤和死亡至关重要。与任何实际指南一样，我们选择关注最常见的表现，因为我们认为这样能让患者受益最大。有关TMA诊断和治疗的全面指导，我们参考其他工作，例如Scully,1.aurence,CamPiStOI和AZOUIay等人的工作。虽然所提出的算法适用于大多数血小板减少症的病例，但必须指出临床判断和与专家的合作是必不可少的

6、，因为临床表现确实会有例外发生。我们还应注意，在所有机构中都不能获得鉴别诊断中所需的一些测试条件(例如，ADAMTS13活性测定)。如果无法进行快速ADAMTS13测试，可以使用P1.ASMIC评分，这是一种能够准确可靠地预测ADAMTS13严重缺陷概率的七变量预测工具。另外，我们的流程图中没有包括对aHUS补体异常的基因检测;尽管这些方法可以证实已经可以的aHUS诊断，但目前这些方法所需时间相当长，ICU不应该依赖这些方法。重症患者存在一系列临床问题，包括多器官衰竭，脓毒症和休克，早期诊断和治疗这些问题对于优化结果至关重要。我们提供了一种简明的诊断流程，使ICU医生能够快速诊断，以便他们能够

7、对患有血小板减少症的ICU患者进行早期适当的治疗。该流程为ICU医生增加了当前的可用文献,重点是将TTP和HUS从DIC中区分出来。图1.ICU中快速鉴别DIC和(TTP、HUS)的流程图.MAHA:微血管病溶血性贫血TMA：血栓慢微血管病HUS：溶血性尿毒症综合征TTP：血栓性血小板找少性紫IeDIC：弥散性血管内凝血图1在重症监护病房(ICU)中快速鉴别弥散性血管内凝血(DlC)、血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)和溶血性尿毒症综合征(HUS)的流程。血小板减少伴微血管病性溶血性贫血(MAHA)、Coombs试验阴性、乳酸脱氢酶(1.DH)升高和器官功能障碍在DIC、TTP和HUS中常见。异

8、常凝血检查包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、纤维蛋白原浓度、纤维蛋白降解产物、D-二聚体和抗凝血酶，是鉴别DIC和血栓性微血管病(TMAS)的必要条件。此外，应考虑血压，因为HUS通常表现为高血压。一旦排除DlC必须确定基础TMA。TTP的诊断是通过ADAMTS13活性降低(5-10%)以及通过进行产志贺毒素大肠埃希菌(STEC)粪便培养或聚合酶链反应(PCR)来阐明的HUSo产志贺毒素大肠杆菌阳性强烈提示产志贺毒素大肠杆菌HUS；阴性STEC强烈提示aHUS,伴或不伴相关补体激活条件(例如感染、恶性高血压、产后、肾移植、药物或恶性肿瘤)。我们需要快速检测和管理任何相

9、关的补体激活状态，并考虑使用依库珠单抗。全面认识弥散性血管内凝血(DlC)一、定义弥散性血管内凝血(DlC)是临床常见的病理生理过程，可由感染、肿瘤、创伤、中毒、病理产科、肝病、血管病、热射病和自身免疫性疾病等多种疾病引起。经典DIC通常是指在上述致病因素作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，使凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓，大量微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板，同时继发纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、多器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现的综合征。由于DlC致病因素的不同，其所对应DIC病理生理过程和临床特点也各有不同，故此增加了临床诊断的难度，现

10、行的诊断标准也很难对各种病因的DIC都做到精确诊断。二、概念演变1928年，美国GregoryShwartzman博士发现将少量的脑膜炎双球菌培养滤液注射到家兔皮下，经过8-24小时后，再将少量的同滤液注射到静脉中时，4-8小时左右在皮内注射部位可引起出血和坏死等强烈的皮肤反应，这一现象被命名为局部Shwartzman现象。其后发现第一次通过静脉注入多种小剂量细菌培养液，经过8-24小时后第二次静脉注入内毒素，家兔除了出现局部皮肤损害外，还会出现血压下降甚至休克、双侧肾上腺皮质坏死、急性出血坏死性胰腺炎、暴发性紫瘢、血小板与粒细胞减少症等多器官损害，这种现象被命名为全身ShWartZman现象

11、。1951年，SChneider提出胎盘早剥的患者会出现纤维蛋白栓塞,并将这一疾病正式命名为DICo1955年，Stetson提出Shwartzman现象普遍存在凝血系统的显著改变，其机理主要与内毒素有关。同年，CroWen报道复苏后的急性循环衰竭也会出现严重凝血紊乱；RatnOff报道妊娠期相关疾病如胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎、先兆子痫等均可引起DIC；1956年HardaWay报道不同类型的输血会导致血管内凝血。1958年，美国陆军医院的RObertM报道用羊水静脉注射和异型血输注的方法成功复制狗的DlC模型，结果显示，DIC模型组肝、肺和肾的微动脉、微静脉和毛细血管均广泛形成血栓，并伴

12、有血压下降，应用肝素治疗可减轻血栓负荷。1964年，凝血瀑布学说的提出让DIC研究者认识到DIC并不仅仅是血栓弥散形成的现象，而是一个涉及凝血与纤溶系统紊乱的多器官损害的综合征。1969年，DoNA1.DG.MCKAY博士发表了题为DIC研究进展的综述，明确提出DIC的形成涉及血小板聚集、凝血因子V、VD、VTIX、X的活化、纤维蛋白血栓形成、纤溶系统活化和纤维蛋白被分解成纤维蛋白单体一系列病理生理过程。DoNA1.D同时也认为DlC的诊断应该综合临床表现、病理检查、止血机制检测和肝素治疗试验。当时的DIC概念已经对DlC的病理生理过程有了较为全面的认识，但是临床诊断要求微血栓形成的证据和出血

13、倾向的临床表现，而临床实践中很难直接明确诊断微血栓，这为DIC的诊断造成很大困难。2001年国际血栓止血学会（ISTH）将DIC定义为不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征，它既可由微血管体系受损而致,又可导致微血管体系损伤,严重损伤可导致多器官功能衰竭。这一定义强调了微血管体系在DlC发生中的地位，指出DIC作为各危重疾病的中间环节,终末损害是多器官功能衰竭。三、临床表现DlC早期高凝状态期，可能无临床症状或轻微症状，也可表现血栓栓塞、休克；消耗性低凝期以广泛多部位出血为主要临床表现；继发性纤溶亢进期：出血更加广泛且严重，难以控制的内脏出血；脏器衰竭期可表现肝肾功能衰

14、竭，呼吸循环衰竭是导致患者死亡的常见原因。DlC典型的临床表现如下：出血：自发性、多部位（皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位）出血，严重者可危及生命。休克或微循环衰竭：休克不能用原发病解释，顽固不易纠正，早期即出现肾、肺、脑等器官功能不全。微血管栓塞：累及浅层皮肤、消化道黏膜微血管，根据受累器官差异可表现为：顽固性休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压、多器官功能衰竭。微血管病性溶血：较少发生，表现为进行性贫血、贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。四、实验室检查DIC的实验室检查包括两方面：一是反映凝血因子消耗的证据，包括凝血酶原时间（PT）、部分激活的凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原浓度及

15、血小板计数；二是反映纤溶系统活化的证据，包括纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）。此外，国外近年来开展分子标志物用于DIC早期诊断，发现部分标志物，如TAT可有诊断意义，有望用于临床。五、分类根据DlC的常见病因构成比，可将DIC分为脓毒症性DIC,肿瘤性DIC,创伤性DIC,产科DIC和其他疾病导致的DIC。其他疾病导致的DlC又包括中毒性DIC热射病性DIC,医源性DIC、放射性DIC、遗传性DlC和血管瘤性DIC等。六、分型1 .按代偿能力分型DIC的发展是凝血与抗凝系统平衡的破坏，一方面是凝血因子和血小板的持续消耗，一方面是肝脏合成凝血

16、因子和骨髓产生血小板补充消耗。根据凝血因子和血小板的代偿状况可将DIC分为代偿型（非显性）与失代偿型（显性）。这种分类方法便于临床区别DIC的严重程度，也是2001年ISTH国际DIC诊断标准推荐的分类法。代偿型：特点是血小板和凝血因子的生成与消耗之间基本保持平衡。其临床特点为存在原发疾病，但无明显出血或器官功能障碍。实验室检查PT和APTT基本正常，血小板升高或正常，纤维蛋白原可升高，纤维蛋白原或纤维蛋白的降解产物出现。显性型：特点是存在潜在的疾病，外科或静脉穿刺的部位渗血，肺、肾上腺等器官大出血，同时有微血栓诱发的器官缺血甚至多器官功能衰竭。实验室特点为PT+APTT延长，纤维蛋白原很低，血小板计数很低，并可测得纤维蛋白原或纤维蛋白的降解产物。非显性型：特点是存在基础疾病，并因为微小血栓的形成导致早期器官功能损害。实验室检查可表现为PTAPTT正常或缩短，纤维蛋白原