SGLT 2抑制剂与射血分数降低心衰 研究证据与临床启示.docx

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1、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SG1.T2）抑制剂对心脏和肾脏有保护作用。在研究四种不同品牌SGE2抑制剂的五项研究中，SG1.T2抑制剂降低了2型糖尿病患者心衰住院的风险、减轻了慢性肾脏疾病的进展。相比之下，其他类型的降糖药在治疗开始后的1-2年内，并未发现这些作用。关于SG1.T-2抑制剂的述评，探讨了SG1.T-2抑制剂在射血分数降低的心衰患者中的研究证据与临床启示。在2型糖尿病患者中，不论是否合心衰SG1.T2抑制剂减少心衰事件系统综述糖尿病相关研究的结果发现，使用SG1.T2抑制剂治疗可降低心衰患者住院风险约30%、降低严重不良肾脏事件（包括进展为终末期肾病）风险约40%-50%.但是SG

2、1.T2抑制剂对患者死亡率的影响，不同研究的结论不一致,从几乎没有降低到死亡风险降低40%不等。因此，荟萃分析SG1.T2抑制剂对心血管死亡的影响时，发现死亡率降低的幅度不大（相对风险降低15%）,且结果有明显的异质性。表1纳入射血分数降低的心衰患者、以及纳入2型糖尿病患者的4项临床研究中，SG1.T-2抑制剂对心衰和肾脏终点的影响4项研究均为SG1.T2抑制剂和安慰剂比较，以两个治疗组终点事件数、风险比（95%置信区间）展示治疗效果。DEC1.ARE-TIMI58和EMPA-REGOUTCOMES两项RCT（表1）均发现，接受SG1.T2抑制剂治疗的2型糖尿病患者，心衰住院风险显著降低，并且

3、患肾脏疾病的风险降低。然而，在这一人群中，不同的SG1.T2抑制剂降低心血管死亡风险不尽相同：恩格列净降低38%,达格列净仅降低了2%。但在有心梗病史的2型糖尿病患者中，恩格列净降低41%,达格列净降低8%。（表1）在研究SG1.T2抑制剂RCT中，多数2型糖尿病患者入组时不伴有心衰，即便患者合并心衰，这些研究也没有关注患者心衰的类型。由于研究者没有常规让患者接受心脏影像检查，在射血分数降低或保留的患者中,SG1.T2抑制剂减少心衰事件的效果是否一致目前尚不清楚。但值得注意的是，DEC1.ARE-TIMI58研究发现，相比射血分数保留的患者，射血分数降低的患者在心血管死亡或因心衰住院治疗方面获

4、益更大（分别为HR0.62,95%CI0.45-0.86;HR0.88,95%CI0.76-1.02,交互P=0.046）,这一获益在射血分数30%的患者尤其明显。此外，这些研究SG1.T2抑制剂的RCT,除了没有提供心衰类型的数据，也未提供详实的患者的优化治疗心衰药物信息，因此无法评估合并心衰的2型糖尿病患者，在接受优化心衰药物治疗基础上，应用SG1.T2抑制剂是否能进一步降低心衰住院风险。在其他2型糖尿病相关研究中，许多患者同时接受ACEl和受体阻滞剂治疗，但多数患者未接受盐皮质激素受体拮抗剂或脑啡肽酶抑制剂治疗。有一项研究发现，联用螺内酯和依普利酮似乎会削减SG1.T2抑制剂降低心衰事件

5、的效果。此外，多数评价2型糖尿病治疗药物对心血管终点影响的研究，是在脑啡肽酶抑制剂问世之前完成的，因此尚不清楚SG1.T2抑制剂和脑啡肽酶抑制剂之间的相互作用。因此，在诊断类型明确、接受了优化治疗（包含器械治疗）的心衰患者中，开展大规模的SG1.T2抑制剂临床研究，验证SG1.T2的疗效很有必要。在射血分数降低心衰患者中，不论是否合并2型糖尿病SG1.T2抑制剂减少心衰事件DAPA-HF和EMPEROR-Reduced是两项研究SGE2抑制剂在射血分数降低心衰患者中疗效的RCT（表l）o均纳入NYHA分级II,III和IV级的心衰患者，常规接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和B受体阻滞剂，以及盐皮

6、质激素受体拮抗剂治疗（大多数患者）。2个研究中有一半的患者不伴随2型糖尿病。研究结果显示，心血管死亡和心衰住院复合终点方面，DAPA-HF研究事件发生率15%100人年，EMPEROR-RedUCed研究为21%100人年。在这两项研究中，SG1.T2抑制剂降低了心血管死亡或心衰住院的复合终点风险25%,主要由首次心衰住院风险降低驱动（风险降低30%）。不论心衰患者是否合并糖尿病,是否接受了盐皮质激素受体拮抗剂或脑啡肽酶抑制剂，获益程度相似。此外，研究还发现患者生活质量显着改善，患者对药物耐受性较好。即使随访的中位时间较短（16至18个月），仍可看到这些明显获益。两项研究还表明，SG1.T2抑

7、制剂能显著降低临床重要肾脏事件（透析、肾移植或肾功能显著持续下降）复合终点风险（DAPA-HF降低29%,EMPEROR-RedUCed降低50%）（表1）。EMPERoR-RedUCed研究中，肾脏事件方面的获益达到了统计显著性，但在DAPA-HF研究中无差别。与之相反的是，DAPA-HF心血管死亡的风险降低了18%（差异有统计学意义），而EMPEROR-Reduced降低了8%（差异没有统计学意义）。在非主要终点获益方面，这两项SG1.T2抑制剂研究结论不一致，必须指出的是，这并不能说明SG1.T2抑制剂无效，因为研究随访时间较短、主要终点并不是心血管死亡或肾脏事件，因此没有足够的检验效能

8、来评价SG1.T2在两个终点上的效果。只看DAPA-HF和EMPEROR-RedUCed研究（射血分数降低心衰，不论是否合并2型糖尿病），达格列净减少死亡率效果似乎比恩格列净更好；只看DEC1.ARE-TIMI58和EMPA-REGOUTCOMES研究（2型糖尿病，不论是否合并心衰），恩格列净减少死亡率效果似乎比达格列更好。4项研究一起考虑时，SG1.T2抑制剂的获益在2型糖尿病患者中存在异质性，但在射血分数降低心衰患者中，不存在异质性。荟萃分析中，2型糖尿病患者SG1.T2抑制剂治疗全因死亡风险降低15%,射血分数降低心衰患者SG1.T2抑制剂治疗全因死亡风险降低13%。结论两项大规模的随机

9、对照试验的证据（结合2型糖尿病研窕结果）表明，SG1.T2抑制剂（达格列净和恩格列净）可减缓心衰进程（包括减少主要不良心血管事件）和降低肾脏损害。无论是否合并糖尿病、或使用盐皮质激素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂，均可获益。这些获益可以通过每天单次服药（无需调整剂量）实现，并且不会伴随低血压、心动过缓、高钾血症或氮质血症等副作用（这些副作用在目前推荐的心衰药物治疗中常见）。因此推荐SG1.T2抑制剂常规用于射血分数降低心衰患者。近日，恩格列净治疗HFpEF的重要3期临床试验结果（EMPERoR-PreSerVed）在2021年欧洲心脏病学会（ESC）大会上公布，并同步发表在著名期刊新英格兰医学杂志

10、上1。研究结果表明，无论患者是否合并糖尿病，恩格列净均可降低HFPEF患者因心血管死亡或心衰住院的风险，改善患者预后。目前，恩格列净已获FDA批准，正在国内申报，有望为HFPEF患者带来希望。心力衰竭发病率高，据估计，全世界有6430万人患有心力衰竭，中国心衰患病率占总人口的1.3%3.5%2.加上人口老龄化日趋严重，心衰的治疗值得重视。心衰可以分为射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）,目前临床上针对HFrEF已有数种有效的治疗药物，来转变神经体液系统的过度激活，而目前针对HFPEF的治疗药物极其有限。HFrEFInHFwithreducedejectionfra

11、ction(HFrEF),theleftVemridefillswithbloodbutisonlyabietopumpupto40%ofitsvolumebeforerefillingHFpEFInHFwithpreservedejectionfraction(HFpEF),theleftventriclehasstiffandoftenthickwallsandcanthereforefillWVthonlyasmallamountofbkc1.soevenifitpumpsMofttsvolumeitnotenoughtomeetthebod/sneedsHFrEF和HFpEF图解3尽管

12、有报道称盐皮质激素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂对治疗HFpEF有一些益处，但证据表明其效果不强，且只对部分HFPEF患者有效H5。能否尽快找到或研发出对HFPEF治疗更有效的药物，成为临床的刚需，也是心衰研究的重点。一年前，已有临床研究证据表明恩格列净对HFrEF治疗有效，8月19B,美国FDA已批准其用于治疗HFrEF患者。虽然HFrEF和HFpEF在发病机制上来说完全不同，但在目前没有很好的针对性药物，且恩格列净对HFPEF的一大重要危险因素糖尿病有治疗效果的前提下，恩格列净对HFpEF治疗是否有效仍然非常值得期待。作为近几年的新降糖新药,恩格列净是一种高选择性的钠-葡萄糖共转运体2（SG1

13、.T2）抑制剂，已获欧盟、美国、日本等国家批准用于治疗成人2型糖尿病和HFrEF。恩格列净抑制SG1.T2可以阻止葡萄糖和钠离子被肾脏近曲小管重吸收，从而增加糖和盐的排泄，降低血糖及体液负荷7。PCT90%泻2Basolateralside:interstitial11uidandperitubularcapillaryr-1.*EpithelialcellPCTsegment1C1.UT2Apicalside:glomerularfiltratePCTsegment2andPSTsegment3SC1.Tl钠葡萄糖共转运体抑制剂（SG1.T）重吸收示意图7了解了恩格列净的基本情况，咱们先来回

14、顾一下这项研究的主要内容。EMPEROR-Preserved招募了来自23个国家的622个中心的5988名纽约心功能分级Il-IV级且射血分数大于40%的患者。具体而言，纳入标准还包括，年龄N18岁，NT-proBNP300pg/ml或合并房颤患者NT-proBNP900pg/m1.研究人员将患者按1:1随机分配至恩格列净一天一次IOmg组或安慰剂组，并同时给予所有患者常规心衰治疗。在加入研究前,这些患者近一半合并糖尿病,90%合并高血压（平均收缩压131mmHg）,一半eGFRV60mlmin*1.73IH2,2/3EF50%（中位EF为54%）,平均年龄71.8岁，平均BMl29.8。两组

15、患者的基线特征研究的主要终点为心血管死亡或首次心衰住院的复合终点。次要终点为心衰住院，包括首次住院及再住院；以及双盲治疗期间eGFR的下降速率。中位随访时间为26.2个月。总的来看，与安慰剂组相比，恩格列净组降低了21%的心血管死亡及心衰住院风险。这种效果主要与恩格列净组因心力衰竭住院风险降低29%有关。具体而言，恩格列净组中415例（13.8%）患者和安慰剂组511例（17.1%）患者发生了主要复合结局事件（心血管原因死亡或因心力衰竭住院）。因心血管原因死亡患者，恩格列净组219例（7.3%）,安慰剂组244例（8.2%）；因心力衰竭住院患者，恩格列净组259例（8.6%）,安慰剂组352例（11.8%）。在26.2个月中位观察时间内，平均31位接受恩格列净治疗的患者内可预防1例主要结局事件。主要终点比较结果此外，恩格列净治疗心力衰竭的住院总人数低于安慰剂治疗。与安慰剂组相比，恩格列净组eGFR下降速度较慢。从全因死亡率来看，两组没有明显差异，恩格列净组共有422名患者（14.1%）死亡，安慰剂组共有427名患者（14.3