PI3K信号通路对乳腺癌患者管理的影响及其检测方法.docx

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1、擢上游：受体如HER2,FGFRsP3KAKTMTORsignalingpathwayPTENS6K12InhJWtofSPOKlAllostericmTORCV2InhlbrtorsCliul4rMmbrnf11TOR2mTORCT/2NuclearMernbfaneGn*TranKrtption最下游：转录因子SXuX11XuXNeoA1.1.TOGepartJuinto等研究显示，PIK3CA突变型患者病理完全缓解的可能性较野生型患者更低，无进展生存期较短，提示PIK3CA突变是抗HER2新辅助治疗的耐药标志物7-9。此外,在Aphinity研究基于ficgp的生物标志物分析中，p”k信

2、号通路异常与her2阳性辅助治疗的兔发风险增加具有相关性10。而且，C1.EoPATRA研究的生物标志物分析表明，PIK3CA突变是晚期HER2阳性乳腺癌患者的不良预后因素U。EMI1.IA研究提示，PIK3CA突变与接受卡培他滨+拉帕替尼治疗患者中位PFS（突变型vs.野生型：4.3月vs6.4月）和总OS（17.3月VS27.8月）较短相关，而T-DMl对比卡培他滨+拉帕替尼的获益不依赖于PI3KCA突变状态（野生型：9.8月vs6.4月；突变型：10.9月VS4.3月），改善了PI3K突变人群的预后12。这些研究均提示，PI3K信号通路异常与否对乳腺癌患者的预后和治疗方案的疗效有预测价值

3、。靶向PI3K信号通路的药物疗效显著鉴于PI3K信号通路在乳腺癌中发挥着重要作用，位于该信号通路上下游的靶点也广受青睐。目前多种已获批或在研的靶向PI3K信号通路的药物显示出良好的乳腺癌治疗效果。例如Alpelisib,一种特异性PI3K抑制剂,基于SO1.AR-I研究于2019年5月获得美国FDA批准用于治疗绝经后女性和男性乳腺癌患者，具体为：接受内分泌疗法治疗后病情进展、携带PIK3CA突变、激素受体（HR）+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。SO1.AR-I是一项随机、双盲、安慰剂对照Hl期研究，显示在既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-/PIK3CA突变患者中，Alpelis

4、ib联合氟维司群相比单药氟维司群显著延长PFS（11.0月vs5.7月），并提高总缓解率（26.6%VS12.8%）12。BY1.ieVe研究进一步表明，PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后仍能从AlPeliSib中获益，6个月无疾病进展的患者比例为50.4%,总缓解率ORR为17.4%13o依维莫司是第一代mTOR抑制剂，B01.ER0-2研究显示，在依西美坦的基础上加入依维莫司相比单药依西美坦能为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供显著的生存获益（PFS7.8个月vs3.2个月）14。NeCN指南也指出，依维莫司可作为HR+/HER2-转移或复发乳腺癌的二线或后线治疗方案。有

5、证据表明，PIK3CAH1047R是依维莫司疗效预测的潜在标志物，而且HER2阳性晚期乳腺癌患者中存在PIK3CA突变、PTEN缺失或PI3K通路过度活跃时依维莫司延长PFS的效果更显著15,16。AKT抑制剂作为潜在的靶向抗癌药物仍处于早期研究阶段。目前的二期临床试验提示，PIK3CA/AKT1/PTEN突变转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者可从AKT抑制剂中获益17。值得一提的是，目前中国在研PI3K抑制剂大部分还处于1期或2期临床阶段，尚未有该靶点产品获批上市。不过令人兴奋的是，最近中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，I类新药PI3Ka特异性抑制剂GDC-Oo77在中国申报临

6、床试验用于治疗局部晚期或转移性实体瘤患者，并获得受理。这是该产品首次在中国申报临床。Clinicaltrials.gov网站显示，目前GDC-OO77有两项临床试验登记信息。GDC-Oo77是一款PI3K特异性抑制剂，可选择性抑制PI3Ka,并可导致突变PI3Ka降解，从而产生更强力，更持久的抑制效果。期望GDC-0077未来在中国临床试验中取得突出成绩，惠及广大中国乳腺癌患者。乳腺癌中P13K信号通路改变的检测针对PI3K信号通路中分子改变，临床研究中使用的方法包括聚合酶链式反应（PCR）法、免疫组织化学（IHC）法和二代测序（NGS）技术。在SO1.AR-I研究中，PIK3CA突变通过PC

7、R法进行，最常见的PIK3CA突变类型均能从alpelisib治疗中获益12。后使用二代测序（NGS）技术FoundationOneCDx（FICDx）对样品进行回顾性测序。通过PCR评估的PIK3CA突变患者队列中，接受alpdisib+氟维司群治疗患者的疾病进展风险降低了35%；而通过NGS技术评估的PIK3CA突变患者队列中，患者的疾病进展风险降低了45%12,18o目前，美国FDA己批准FlCDx用作alpelisib联合氟维司群的伴随诊断19。1.OTUS研究旨在评估AKT抑制剂IPataSertinib+紫杉醇治疗晚期TNBC的疗效，采用IHC和NGS技术检测PI3K信号通路相关突

8、变。在利用NGS技术的103名受试者样本中，42名受试者（41%）有与PI3K通路相关的突变；在利用NGS技术检测出PIK3CAAKT1突变的29名受试者中，只有6名受试者(29%)在利用IHC法的检测中发现PTEN的缺失(图2)20o该研究提示，NGS法比IHC法能更全面地检测PI3K通路相关的突变，预测药物疗效的价值更高。ExziiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiChiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiinNHIIIIIIIIIIIII

9、IIIlllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllIiihiiiiiiiiiiiiiiiiiiIiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiIlllllllllllllllimiNNIIIIIIIiiiiiiiiiiIIiiiiiiiiiiiiiiiimS6evAMHeVyVKNGSo01nluabkbVcntNMMC203c1UabkgZNGS图21.OTUS研究中，生物标志物的检出率小结PI3K信号通路是胞内关键的通讯枢纽，该通路中有多处抗肿瘤靶点。PI3K信号通路中的分子改变在乳腺癌中很常见，突变频率约40%-60%,可对临床患者管理产生

10、多种影响：(1) PI3KCA突变导致抗HER2新辅助治疗耐药，增加HER2阳性乳腺癌辅助治疗的亚发风险；(2) PI3KCA突变预示晚期HER2阳性患者的不良预后；(3) PBKCA突变指导晚期HER2阳性患者的用药选择；(4)目前有多种获批或者在研的靶向PI3K信号通路药物，提示对于乳腺癌的治疗价值。针对P13K信号通路中分子改变，临床研究中使用方法包括PCRIHC和NGSo1.OTUS研究显示，NGS方法较IHC方法有更好的预测药物疗效的价值。目前NGS技术FlCDx己经获批用于Alpelisib的伴随诊断。信号通路在乳腺癌中的研究进展乳腺癌是女性常见肿瘤之一，在女性肿瘤相关死因中居第2

11、位1。乳腺癌是一种复杂的异质性疾病，根据组织学特征可将其分为雌激素受体(estrogenreceptor,ER)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌2。内分泌治疗是激素反应性乳腺癌的主要治疗方法，包括使用选择性ER调节剂、选择性ER降解剂和芳香酶抑制剂3。靶向ER和HER2的药物是乳腺癌最广泛的治疗方法4。化疗、激素类药物和靶向治疗药物可降低乳腺癌的死亡率，但确定从此类治疗中获益的患者及患者可能会遭受到的药物毒性与耐药等问题仍是极具挑战的难题。随着医疗成本的升高和新的靶向治疗药物的引入,生物

12、标志物的探索与应用已成为辅助乳腺癌诊断、治疗、预后及监测治疗期间和治疗后疾病的重要方法5。了解乳腺癌转移和化疗耐药性的机制对开发基于分子靶点的乳腺癌治疗方法至关重要。本文综述与乳腺癌发生发展密切相关的生物标志物和信号通路的研究进展，并探讨其在乳腺癌临床诊疗中的可行性。核因子KB信号通路核因子B(nuclearfactor-B,NF-B)是一组特异性转录因子，不仅可调控细胞增殖、凋亡相关基因的转录，还可调控炎症和次级免疫反应相关基因的转录和表达，在肿瘤生物学中起关键作用6。NF-KB家族成员包括NF-KBl(Plo5/p50)、NF-B2(pl00p52).RelA(p65)、RelB和C-RE

13、1.l7。NF-KB是包括乳腺在内的几种上皮组织正常器官发生所必需的，在乳腺癌细胞系和原发性人乳腺癌组织中均可检测到NF-BDNA结合活性的异常升高8o研究表明，当NF-B经典信号通路被特异性阻断时，模型小鼠表现出严重的泌乳缺陷9oNF-KB可诱导的基因包括尿激酶型纤溶酶原激活物、白细胞介素(interleukin,I1.)-6、I1.-8、巨噬细胞炎症蛋白-2、细胞间黏附分子-1、谷胱甘肽S-转移酶、细胞凋亡抑制蛋白2、肿瘤坏死因子受体相关因子1、含铜与锌超氧化物歧化酶、含镭超氧化物歧化酶等10。NF-KB可诱导基因超过180个，这些基因在乳腺癌等肿瘤的发生、发展、转移和化疗耐药性中扮演重要角色U1-12。研究表明致癌基因C-Myc是NF-KB信号通路的作用靶