THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告.docx

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1、智慧芽THR书激动剂药物进展及专利调研报告发布日期：2024年4月THRoSystemicMouom封面图：1.甲状腺激素受体分布及肝蜥胸内通路特征doi.org10.1016j.metabol.2024.1558352.THR亚基()结构特征doi.org10.1016j.endmts.2023.100144目录刖言第一章THR-靶点介绍1.1 甲状腺激素受体分布及功能1.2 甲状腺激素受体结构特征第二章THR-B激动剂新药研发管线2.1 THR-B激动剂全球研发概况2.2 THR-B激动剂药物解析第三章THR-激动剂全球专利分析3.1 THR-全球专利分布特点3.2 THR-B核心专利分析

2、阶段4胖参考资料d刖百2024年3月14日，THR-激动剂JResmetirom(别名:瑞美替罗，MG1.-3196,Resmetirom(SANINN),REZDIFFRA,VIA-3196)获美国FDA批准上市，适应症为NASH,打破了该领域近40年的药物空白。NASH适应症的新药研发，是近年来行业重点关注的方向之一。奥贝胆酸曾是该领域最受关注的重点品种，但随着其屡屡受挫，NASH适应症的药物开发也随之增加消极态势。ReSmetirom的攻城成功,无疑为该领域的药物研发打下一剂强心针，同时也书写了新药研发的重要一笔。当前，除ReSmetirOm获批上市外,尚无NASH适应症|缶床研发进程相

3、近的THR-激动剂，更多的是处于临床11I期的品种，其中，国内药企在该领域的产品布局占比极高。本报告将从多角度对THR-B激动剂药物及相关专利特征进行汇总，以呈现当前全球且尤其是我国THR-激动剂的研发状态。注：NASH现已更名为MASH,为沿袭并承接以往文本内容,本报告仍以NASH进行描述。免责声明由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli第一章THR靶点介绍1.1 甲状腺激素受体分布及功能甲状腺激素(ThyroidHormone,TH),是甘油三酯代谢中所必需的调节因子,

4、包括T4(四碘甲状腺素)及其活性形式T3(三碘甲状腺原氨酸)。甲状腺激素受体(ThyroidHormoneReceptor,THR)是连接和调节转录因子的核激素受体家族成员，这些转录因子调节基因表达主要通过T3。THR对应2种基因，分别编码为THR-CX和THR-;其中，THR-主要在肝脏中表达,THR-O(主要在心肌细胞和成骨细胞中表达。信号通路方面，经典信号通路为T3通过THR与另一种核受体维甲酸X受体(RetinoidXReceptorzRXR)形成异源二聚体,并结合甲状腺激素反应元件(ThyroidhormoneResponseElements,TRE)及募集共激活因子，共遏制因子被释

5、放,从而调控转录。功能方面，TH刺激脂肪分解产生循环游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)及过量饮食摄入的碳水化合物通过从头脂肪生成(DN1.)转化为的FFA,是肝脏脂质的主要来源。FFA可通过脂肪酸转运蛋白、肝脂肪酸结合蛋白和脂肪酸移位酶等转运蛋白进入肝细胞。TH可通过与其特定的THR结合来调节许多参与脂肪生成的基因的表达，还可直接刺激乙酰辅酶a竣化酶、脂肪酸合成酶、苹果酸酶和甲状腺激素敏感蛋白等几个关键的脂肪生成基因转录诱导DN1.此外，TH还通过调节苗醇调节元件结合蛋白、肝X受体和碳水化合物反应元件结合蛋白等其他转录因子的表达和活性，间接控制肝脏DN1.的转录调控。图1-1甲状

6、腺激素受体分布及肝细胞内通路特征（图）:doi.org10.1016j.metabol.2024.155835）1.2 甲状腺激素受体结构特征THR在结构上主要包括3个部分,N-末端区域（NTD）、DNA结合区域（DBD）、配体结合区域（1.BD）N-末端区域：该区域组成了THR的转录激活区，分子遗传学研究显示该区域在基因调控过程中起重要作用。N-末端区域在发挥功能时需要TH的激活，属于配体依赖。该区域的主要功能是在TH和THR结合时起调节作用。DNA结合区域：DNA结合区域主要由两个锌指结构组成，每一个锌指结构包括四个高度保守的半胱氨酸残基，进而形成包含大量螺旋的三级结构，与DNA序列发生特

7、异反应。配体结合区域：该区域又被称为E/F区，其中E区比较保守，负责THR和相关蛋白发生二聚化，并且该部位还负责结合TH等小分子配体，以及不同的共激活因子或者共抑制因子等，在细胞反应中赋予特异性和选择性。结构分析显示THR的配体结合区域主要由12个-螺旋组成，这些-螺旋进一步形成3层反平行螺旋结构,并进一步形成了楔形骨架。图1-2THR亚基()结构特征(图片源:doi.org10.1016j.endmts.2023.100144)第二章THR激动剂新药研发管线2.1 THR手激动剂全球研发概况通过查询智慧芽-新药情报库，搜索靶点THR-,并进一步过滤多靶点药物,可获得25条药物信息。其中,获批

8、上市品种1款（NASH适应症），暂无In期临床品种;11期临床品种5款，I期临床品种8款。获批上市的品种为ReSmetirOm（瑞司美替罗,MadrigalPharmaceuticals）;临床11期的品种有ASC41（歌礼制药）、HSK31679（海思科医药）、A1.G-055009（AligosTheraPeUtiCS）、MB-07811（VikingTherapeutics/1.igandPharmaceuticals）、TERN-501（TernsPharmaceuticals）;临床1期的品种有ABX-OO2（AutobahnTherapeutics）、ECC4703（上海诚益）、K

9、ylo-0603（厦门甘宝利）、VK-0214（VikingTherapeutics）、CS060304（凯恩凯迪）、HPG7233（雅创医药）、KH-629（成都康弘）、RJ4287（南京奥利墨斯医药科技有限公司）。表2.1-1全球THR-激动剂/NASH品种的机构/公司（不完全统计）药物在研适应症原研机构最高阶段Resmetirom非酒精性0旨肪性肝炎MadrigalPharmaceuticals批准上市A1.G-055009代谢相关脂肪性肝病扃脂血症/非酒精性脂肪性肝炎AligosTherapeutics临床2期ASC41非酒精性脂肪性肝炎/肥胖歌礼制药有限公司/甘莱制药有限公司临床2期

10、HSK31679非酒精的旨肪性肝炎福胆固醇血症/代谢相关脂肪性肝病/原发性高胆固醇血症海思科医药集团股份有限公司三藏海思科制药有限公司临床2期MB-07811纤维化/非酒精的旨肪t三炎/血脂障碍VikingTherapeutics/1.igandPharmaceuticals临床2期TERN-501非酒精用旨肪性肝炎/肥胖TernsPharmaceuticals临床2期ABX-002期抑郁症/肾上腺脑白质营养不良;多发性硬化症AutobahnTherapeutics临床1期ECC4703血脂障碍/非酒精性脂肪性肝炎上海诚益生物科技有限公司临床1期Kylo-0603非酒精性脂肪性肝炎厦门甘宝利生

11、物医药有限公司临床1期VK-0214肾上腺脑白质营养不良VikingTherapeutics临床1期CS060304非酒精性脂肪性肝炎凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床1期HPG7233血脂障碍/非酒精性脂肪性肝炎雅创医药技术（上海）有限公司/HepageneTherapeutics临床1期KH-629非酒精怅旨肪性肝炎成都康弘药业集团股份有限公司临床1期RJ4287非酒精性B旨肪性肝炎南京奥利墨斯医药科技有限公司临床!期(数据源于https:SynaPS研发地域分布，排名前5的国家和地区依次为中国、美国、印度、瑞典、德国；中国在该领域的产品布局，在数量上相对靠前。适应症分布，排名靠前的适应

12、症依次为非酒精性脂肪性肝炎、血脂障碍、肥胖、肾上腺脑白质营养不良、代谢相关脂肪性肝病、原发性高胆固醇血症等。图2.1-1THR-激动剂排名靠前的适应症(图:2.2 THR-激动剂药物解析2.2.1 全球上市品种目前，美国FDA对于THR-B激动剂在NASH领域批准上市的品种，仅有MadrigaI公司开发的ReSmetirOm,现对其重点信息进行介绍。1.1.1.1 ResmetiromResmetirom(研发代号：MG1.-3196),开发公司为美国Madrigal公司，是一种口服小分子肝脏靶向、选择性甲状腺激素受体-(THR-)激动剂，也是NASH治疗领域中首个达到11I期临床试验主要终点

13、的药物。2023年4月18日，ReSmetirOm获得FDA授予的突破性疗法认定；2023年7月向FDA滚动提交新药申请，用于治疗伴肝纤维化的NASH成人患者；2024年3月14日，FDA批准ReSmetirOm用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患者。ReSmetirOm的推荐剂量关联实际体重，体重10Okg的患者，推荐剂量为每日一次口服80mg;体重100kg的患者，推荐剂量为100mg,每日口服一次。图221-1FDA批准ReSmetirom&ReSmetirom产品信息(图片源:https)早期，一项为期36周的11期临床试验，与安慰剂相比，Resmetiro

14、m(80mgd)改善了MAF1.D患者的肝脏脂肪变性、肝酶、致动脉粥样硬化脂质和炎症、纤维化标志物，同时肝活检也显示患者病情有所好转。另一项11期临床试验显示，Resmetirom(80mgd11gl00mgd)显著改善了MAF1.D患者的血脂、肝脏脂肪变性、肝脏僵硬度和N-末端m型胶原前肽水平，且耐受性良好，很少发生严重不良事件。2019年该品种于多个国家开展In期临床，主推NASH。2023年上半年，该品种获FDA突破性疗法认定，2023年7月进行注册申请，适应症为非酒精性三肪性肝炎伴肝纤维化”，且被纳入优先审评。在当时，由于奥贝胆酸的落败，G1.P-1.PPAR激动剂尚未进入到关键临床，ReSmetirOm成为了当时最具潜力获FDA批准的NASH品种。为了证明ReSmetirOm的临床疗效，MadrigaI开展了4个m期。其中，MAESTRO-NASH试验纳入了1759例NASH患者，患者按1:1:1的比例随机分配,每天接受一次剂量为80mg或100mg的ReSmetirOm或安慰剂。第52周的主要终点是无纤维化恶化的NASH消退，以及NAF1.D相关联的纤维化改善;次要终点是第24周1.D1.胆固醇