药品生产企业风险识别审核要点与评定原则.docx

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1、摘要：从风险管理程序和风险识别概念入手，对GMP风险管理条款进行了解读，着重通过人、机、料、法、环五大要素，探讨了风险识别的审核要点。同时，简要介绍了药品生产现场检查的风险评定指导原则与CFDA发布的2016年度药品检查报告，旨在帮助药品生产企业找出药品生产各个环节的风险源（隐患），以提高药品生产质量。关键词：药品生产；风险识别；要点；条款；检查O引言自2010版GMP发布以来，其要求药品生产企业在产品整个生命周期中，通过前瞻或回顾的方式对质量风险进行评估、控制、沟通、审核。近年来，在GMP实施过程中，药品生产企业普遍开始运用风险管理原则，指导质量管理实践活动。国家食品药品监督管理总局（CFD

2、A）也多次运用风险管理原则对药品生产企业进行检查，以发现药企生产的薄弱环节和潜在的质量风险。由于风险管理理念引入我国药品生产质量管理实践的时间较短，药品生产企业在对照条款进行操作的过程中，形式大于内容，未达到实际预期效果，甚至有的企业不重视风险管理，在GMP跟踪检查、飞行检查中暴露了不少问题。1 风险管理程序和风险识别1.1 风险管理程序完整的风险管理程序包括风险评估、风险控制与风险的沟通与审核等组成部分，管理程序的基础是风险评估。在风险评估阶段，风险识别(危险辨识)是最重要的，风险识别就是找出风险。通过风险调查和分析，查找药品生产环节的风险源(隐患)，并找出风险源向风险事故转化的条件。1 .

3、2风险识别风险识别是风险管理的基础。依据风险识别的完整性、系统性和重要性原则，只有及时识别影响药品质量所潜伏的各种风险，才能有效实施药品生产的全面质量风险管理。基于药品生产质量管理五大要素，建立风险识别体系，开展风险识别工作，不失为做好药品生产质量风险管理的有效途径。可以根据不同要素及相关项目特点，选择适当的风险管理工具开展风险识别活动，并在风险识别的基础上，展开风险管理流程。1.3风险评估风险评估阶段就是要对产生风险的原因、表现形式和引起的危害进行评估。(1)辨别(识别)质量风险产生的环节，找出风险产生的关键因素及关键点。(2)分析质量风险产生的原因以及发生的概率，找出主要的原因和产生风险的

4、关键要素。(3)危害程度的判定：风险对药品质量的影响范围、严重性以及是否有次生危害风险。(4)评估质量风险的级别，可能会有两种情况：1)显形风险，即可见的、己有的或历史上曾发生过的；2)隐形风险，即正在发生尚未表现出来或在药品有效期内会渐渐显示出来的。(5)评估风险对正在生产的药品或己上市销售的药品的影响程度与范围，区分其是主要风险，还是次要风险。2 GMP风险管理条款解读3 .1条款一GMP第十三条：质量风险管理是在整个产品生命周期中，采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。4 .1.1条款解读本条款明确了质量风险管理的概念和所采取的方式，特别强调质量风险管理是

5、一个系统管理。5 .1.2检查要点(1)查看企业是否建立了质量风险管理程序，规定质量风险管理的原则、流程、内容、工具，编写风险评估报告等；(2)查看企业质量风险管理的应用领域，是否对本规范要求的厂房选址、厂房、设备、设施多产品共用的可行性，设施、设备关键部件的控制以及药品整个工艺流程进行风险管理，是否对供应商管理、变更控制、偏差调查处理、纠正与预防措施程序、产品年度质量回顾分析等风险管理手段进行风险评估;(3)查看企业质量风险管理实例，了解其是否具有质量风险管理理念，是否掌握风险管理方法。2.2条款二GMP第十四条：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。2.2.1 条款解读

6、质量风险管理的识别、分析和评价很难获得精确的答案，本条款明确了质量风险评估的依据是科学知识及经验。因此，应选用有足够知识和经验，并具有较强判断力的人员进行有效的风险评估。2.2.2 检查要点(1)查看企业质量风险管理程序是否明确规定了“应选择具有不同相关专业背景的”人员参与质量风险评估；(2)查看质量风险管理实例，了解质量风险评估是由个别人完成的，还是由一个专业评估小组完成的。2.2.3 典型缺陷及分析典型缺陷：企业全部质量风险评估是由质量部门负责风险管理的人员独自撰写完成的。缺陷分析：企业对质量风险进行评估时，只有基于科学知识和经验，并由相关领域(质量、研发、工程、临床医学、生产操作等)的专

7、业人员共同参与，所得结论才会更合理。由一个人独自进行风险评估，不能正确评估存在的风险。2.3条款三GMP第十五条：质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。2.3.1 条款解读本条款说明，质量风险管理应根据风险的级别，采取相适应的管理方式。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同，可以形成正式的风险评估报告，也可以在内部程序(如偏差处理、变更控制、供应商评估等)运行中进行评估。2.3.2 检查要点(1)查看企业质量风险管理规程是否明确了风险级别，查看质量风险管理所采用的方法、措施、形式及形成的文件要求；(2)企业是否将风险管理理念

8、运用到实际生产、质量管理过程中，如供应商管理、变更控制、偏差调查处理、纠正与预防措施等；(3)抽查质量风险管理实例，查看是否形成风险评估报告。2.3.3 典型缺陷及分析典型缺陷：例如，企业进行包装工序的质量风险评估，采取在包装生产前进行待包装产品确认的措施来降低质量风险，但是未通过文件修订，将风险降低措施固化在文件中。缺陷分析：企业进行了质量风险评估，采取了有效降低质量风险的措施，应通过文件修订的方式将采取的措施固化在文件中，并对操作员工进行文件培训，使风险降低措施得到有效执行。总而言之，每个药品生产企业和各级药监部门都要学会在药品生产各个环节中查找出风险源（隐患），并根据GMP具体条款，找出

9、缺陷项目和问题，以便生产企业进行纠正，采取预防措施。3风险识别审核要点本文从人员、设备设施、物料、工艺、生产环境（简称人、机、料、法、环五大要素）方面，探讨风险识别的审核要点。3.1人员3.1.1人员数量是否满足需要？无论是各部门管理人员，还是一线操作人员，其数量配备是否能够满足企业运行需要？企业应根据其生产品种、规模、产能等具体情况，设定岗位，并且在确定岗位职责的基础上，确定每个岗位所需的人员数量。职责交叉过多、岗位工作量过大等，均是重要的风险隐患。3.1.2人员资质是否符合要求？企业负责人、生产管理负责人及质量管理负责人、质量受权人的学历、经历及其工作经验，均是必不可少的“硬件配置”。硬件

10、达不到要求，风险也就时刻存在！其他相关岗位人员，同样需要满足“硬件”资质要求，比如QC人员、公用系统管理人员、中药材保管员等，不具备相应资质，是很难履行职责的。3.1.3职责是否明确？每一个岗位人员，均应明确其职责与责任。关键岗位的人员职责是“刚性”的，不可以兼职其他岗位，就必须独立履职。岗位员工对自己的职责应该“烂熟于心”。如果一个企业的员工，对自身的职责都搞不清楚，不知道自己负责的工作内容，就是重要风险点。职责不清晰，会直接导致工作落实不到位，无法建立责任体系和质量管理体系。3.1.4培训是否到位？明确职责是为了解决“干什么”的问题，强化培训则是解决“怎么干”的问题。业务培训不能够泛泛而谈

11、，不能够走形式。一次有针对性的培训，其效果可能超过十次大呼隆的听课。在什么岗位上，就必须熟悉和掌握履行岗位职责所需要的知识。目前.，许多企业的培训效果欠佳，关键是岗位培训不到位。要求一名一线操作工背诵那么多的法律法规有意义吗？岗位SOP才是他们必须熟练掌握的。在人员要素风险识别过程中，可以到现场测试员工对SOP的掌握程度。3.1.5操作是否规范？理论培训的效果可以通过书面测试、口头测试进行检测，但真正落到实处还是必须体现在规范操作方面。因此，在对人员要素进行风险识别的过程中，应随机抽查员工进行现场操作演示。对照相关规程，检测其规范性。倘若被抽到的员工，无法按照规定程序（规程）完成操作，应列为重

12、要风险，必须采取控制措施。3.1.6卫生是否合规？药企的员工个人卫生问题，也是一个“刚性习惯”的养成问题。人是第一大污染源，必须采取切实有效的措施加以控制。是否所有人员都接受了卫生方面的培训，尤其是洁净区工作人员以及设备维护人员对洁净区的污染防控知识是培训的一个重要议题。人员着装管理是不少企业的薄弱环节，GMP检查人员总是能够在一些着装环节发现缺陷。细节决定成败，至于其他一些涉及个人卫生、环境卫生、工艺卫生的细节问题，也必须给予足够的重视。3.2设备设施3.2. 1设备、设施配备是否满足需要？无论是生产设备，还是实验室设备，乃至于仓储设施、计量设备等，凡是生产与质量管理需要的，都必须按规定配备

13、。有的设备设施是可以共用的，但设备、设施共用是否做了污染、交叉污染的风险评估？特别是某些设备存在使用环境方面的要求，还有些设备在安装确认以及相关校准后，不宜随便移动。实验室设备的数据完整性是一个风险点，药品生产企业要制定好防范措施，提高认识。3.2.2 设备、设施的确认与验证是否完成？己经投入使用的设备、设施是否按照规定要求完成确认？检查、核实相关确认文件，若存在确认活动未完成或不符合预期要求的，设备一旦投入使用，则属于重要风险点。对关键性生产设备、设施的确认与验证状态应在进行产品质量回顾分析过程中予以审核，应明确是否需要再确认与验证。3.2.3 设备、设施的清洁验证是否根据所涉及的物料，合理

14、确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准？可接受标准是否考虑工艺设备链多个设备潜在的累积效应？是否进行了连续3次以上的清洁验证？采用自动化清洁方法时,是否对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证？使用人工清洁程序时，是否对影响清洁效果的各种因素进行评估？清洁验证过程中，是否对潜在的微生物污染进行评价？对无菌药品生产，必要时，应评估细菌内毒素污染。是否考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响？对于阶段性生产的设备，是否将阶段性生产的最长时间和最大批次数量作为清洁验证的评价依据？采用最差条件产品进行清洁验证时，其产品的选择依据是什么？这些均是重要的风险隐患。3

15、.2.4 设备、设施的维护与维修是否制定设备、设施的预防性维护计划和操作规程？是否有维护与维修的记录情况？经改造或重大维修的设备，是否进行了再确认与验证？维护或维修后的清洁情况以及维护、维修过程是否对产品质量安全造成影响？尤其是在GMP认证后35年内特别需要注意，设备、设施的质量风险管理包括数据完整性。3.2.5 设备、设施的操作规程制定主要生产设备和检验设备是否均制定了相应的操作规程？是否根据清洁验证情况制定了生产设备的清洁规程？操作规程与相关批生产记录、清场记录的符合性审核。3.2.6 设备、设施的使用口志的制定与记录情况与药品生产、检验相关的设备和仪器是否均按要求建立了使用日志？是否通过

16、制定规程，确认使用日志的配置范围？是否根据设备和仪器的类别特点，合理设计设备和仪器使用日志的格式？（格式内容应包含新修订GMP第86条提出的各项要素内容。原则上，设备和仪器使用日志的格式应有明显区分。）是否规范管理日志（包括日志修订、分发、存档，均必须与其他生产管理文件同等要求）？是否规范填写日志？设备和仪器使用日志填写不规范就难以达到预期目的，更无据可查。3.2.7 仪表与计量器具的校准是否制定校准计划并按计划实施？各项校准记录保存情况如何？校准有效期标识是否清晰，并在有效期内？计量标准器具是否符合规定？衡器定期检查（校准）情况。校准的仪表、衡器的量程范围与实际使用范围的符合性、可用性。3.2.8 水系统管理制药用水是否符合预定用途？依据中国药典标准对制药用水的定期检测