肝纤维化新药临床研发的挑战及其优化策略2024.docx

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1、肝纤维化新药临床研发的挑战及其优化策略2024摘要肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤，如何能通过药物逆转肝纤维化始终为肝病领域研究的重点和难点。然而，由于机制复杂、终点评估困难、缺少无创诊断方法等因素，一些新的药物正在研发中，肝纤维化新药研发道阻且长，但前景乐观。肝纤维化是由于肝损伤时细胞外基质的降解和重塑失衡导致细胞外基质的过度沉积。早期的纤维化是肝脏对于伤口愈合的保护性反应，随着肝纤维化进展特别到肝硬化阶段后，肝脏的再生受到影响、肝脏结构重构、血管系统重建导致临床不良事件发生、生存率下降口。因此，肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤，是影响慢性肝病预后的重要环

2、节2,3。数十年来，如何能通过药物逆转肝纤维化始终是肝病领域研究的重点和难点。我国于2019年也颁布了肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)，对肝纤维化的诊疗工作及挑战进行了详细的阐述4。然而，迄今尚无公认有效的肝纤维化治疗药物。正因为如此，目前的肝纤维化新药研发和临床试验受到重视。一、有潜力的肝纤维化新药肝肝纤维化治疗策略为:(1)去除病因；(2)细胞保护/抗氧化；(3)抗炎症/免疫调节；（4）抑制肝星状细胞（hepaticstellatecellzHSC）活化；（5）调节细胞外基质合成和降解；（6）促进HSC凋亡；（7）刺激肝细胞再生4。根据其作用机制，目前具有抗纤维化潜力或已经开始临床试验

3、的药物主要分类有：（1）肝细胞凋亡的抑制剂：泛胱天蛋白酶凋亡抑制剂，人凋亡信号调节激酶1（ASK-1）抑制剂；（2）抗氧化剂：S-腺昔蛋氨酸、水飞蓟素、磷脂酰胆碱、白藜芦醇、榔皮素、N-乙酰半胱氨酸等；（3）HSC活化抑制剂：转化生长因子（TGF）-1Smad信号抑制剂、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）受体激动剂、法尼酯X受体（FXR）激动剂、Wnt/B-Caterlin信号抑制剂，瘦素的天然反向调节剂脂联素；（4）促进HSC增殖作用的细胞因子如血小板源性生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）抑制剂等；免疫调节剂：CCR2/CCR5抑制剂、巨噬细胞

4、活化抑制剂；（6）抑制基质合成和促进基质降解:脯氨酰羟化酶抑制剂、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1抗体、松弛素、内皮素-1拮抗剂或受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶样蛋白2（1.OX1.2）抗体等4,5。二、药物临床试验的现状截至2024年2月1日以肝纤维化和药物治疗作为关键词在CIiniCaITrial网站（https:/clinicaltrials.gov）上注册的干预研究全球共有151项，其中中国24项(大陆地区17项，香港地区2项，台湾地区5项)，2项为中药；美国67项；欧洲地区26项。64项显示状态已完成。对于不同类型的慢性肝病肝纤维化，结果显示24项用于治疗慢性乙型肝炎，37项治疗丙型肝炎,2项

5、治疗酒精性肝病，2项治疗原发性硬化性胆管炎，2项治疗Od-抗胰蛋白酶缺乏症，其中治疗非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicSteatohepatitis7NASH)的最多，为66项。结果也显示工期22项，11期71项，HI期32项。尽管27项研究被标注为IV期，多数为病因治疗或聚焦于NASHo此外，尚有6项涉及肝纤维化的细胞疗法，其中3项来自中国。我们同样以liverfibrosis为关键词在PubMed网站检索近5年发表的UVI期药物临床试验，结果显示18项研究被报道，其中1项为慢性乙型肝炎肝纤维化,1项为酒精性肝纤维化，1项为Od-抗胰蛋白酶缺乏症,其余均为NASHo近期发表的甲状腺

6、素受体B(THR-B)激动剂Resmetirom治疗NASH的In期临床试验结果显示100mg和80mg剂量组治疗52周肝纤维化改善的比例分别为24.2%、25.9%,明显高于安慰剂组的14.2%(P0.001)6oFGF21类似物Efruxifermin治疗NASH的Ilb期临床试验同样显示其能改善肝纤维化。尽管趋化因子受体(CCR)2/CCR5抑制剂Cenicriviroc曾在2期临床试验中能改善NASH纤维化，而近期发表的一项In期临床研究结果显示其并不能改善纤维化8。同样，去年发表的一项11期临床研究显示减肥降糖明星药胰高血糖素样多肽-1(G1.P-1)类似物司美格鲁肽并不能改善NAS

7、H纤维化9。其同类药物tirzepatide治疗NASH的II期试验显示其能改善纤维化10。一项对Cd-抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病的11期临床试验显示RNA干扰治疗剂Fazirsiran能明显改善肝纤维化11,这为基因缺陷相关性肝病的基因治疗带来希望。直接抗纤维化药物口比非尼酮已被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于特发性肺纤维化的治疗。尽管来自墨西哥的一项研究显示叱非尼酮改善多种类型肝病肝纤维化的无创纤维化评分12,由于潜在的肝毒性风险,在临床鲜有用于治疗肝纤维化的报道。口比非尼酮衍生物羟尼酮能明显减少肝毒性并发挥抗纤维化效果。近期发表的来自我国的一项11期临床试验显示羟尼酮联合恩替卡韦

8、治疗慢性乙型肝炎肝纤维化52周相对单纯恩替卡韦能明显改善肝纤维化(46.4%对比25.6%,P=0.014)13o目前，该药的In期临床试验已经完成入组，预期在2024年底完成试验，有望为直接抗纤维化药物的开发带来希望。三、难点和挑战1 .药物研发的挑战：目前抗肝纤维化药物开发有很大的挑战，主要是由于肝纤维化的形成过程和机制复杂，影响因素众多，且肝纤维化过程本身对机体的修复和抗损伤是有利的，且目前尝试治疗的药物仅仅针对少数环节，因此尚无满意的有效药物用于临床治疗。目前多数抗纤维化药物的研发或研究基于啮函类动物模型。尽管肝硬化阶段小鼠模型在去除病因后硬化肝脏能逆转，动物造模病程短，更容易被逆转。

9、而人类慢性肝病往往病程长达数十年，长期的肝脏慢性损伤、纤维化修复导致胶原蛋白深度交联、难以降解，并导致肝脏结构重建。因此，动物模型中这些关键特征无法完全被复制。尽管病因不同，从纤维化发生、发展角度，不同类型肝病甚至不同脏器的纤维化具有相似性。目前的抗纤维化药物更多地用于特定的肝病，特别是NASHo因此，如何开发具有抗肝纤维化普适性的药物具有挑战。目前对于抗纤维化药物，只有肺纤维化有2种获批药物，毗非尼酮和尼达尼布。而特发，的市纤维化患者生存期较短，抗纤维化药物更适合在生存期较长的慢性肝病患者1。2 .终点评估的挑战：慢性肝病肝纤维化一般病程较长，临床试验不易将生存获益或临床失代偿事件发生减少作

10、为临床终点。目前尚未建立有效的血清标志物或其他的非创伤性诊断方法来代替肝组织学检杳。因此，赖于评估的是治疗前后2次肝活检的病理评分。目前的临床研究多数采取治疗前后肝纤维化Ishak评分下降1分及以上者为有效的主要终点指标。现在的抗纤维化药物试验仍需要肝活检判断疗效，但肝活检不易为患者接受，极大地增大了患者入组的难度，亟需理想的生物标志物和影像学检测技术以缩短试验间期和无创性评估。因此，如何设计具有硬终点的临床试验并开发更为准确客观的无创整体的肝纤维化评估方法是亟需的。3 .药物干预时机的挑战：肝纤维化早期是肝脏对于损伤的修复，这一阶段对机体有益，并不需要抗纤维化治疗。而随着疾病的进展，纤维化的

11、加重对机体变得有害，如何确定这一临界点对于临床的治疗策略相当重要。为避免过度地抗纤维化治疗并更方便地评估药物抗纤维化效果，目前的临床研究多数采取入组具有明显肝纤维化（Ishak评分3分）的患者,而这一标准是否适用于临床且是否有无创替代标准是临床需要解决的难题。同样，对于抗纤维化的疗程界定目前仍缺少标准。目前大多数试验经验性地选择治疗周期为618个月。乙型肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎的研究结果显示，5年的肝纤维化逆转率高于1年逆转率14,15。而长时间的治疗，新药临床研究难以接受。因此，如何合理地评估药物的起效时间和治疗时间需要进一步明确。4 .抗纤维化药物对纤维化肝脏整体逆转的挑战：在进展期肝纤

12、维化甚至肝硬化时存在肝脏结构和血管系统的改建，而改变的肝脏结构导致更多的肝脏病理生理变化，引起更严重的肝病进展。目前的抗纤维化治疗主要目的为减少细胞外基质的过度堆积、溶解纤维疤痕,而这一治疗目标对于使肝脏结构恢复到正常仍具有难度。对于丙型肝炎肝硬化患者研究显示，经过抗病毒治疗后尽管部分硬化的肝脏得到逆转，但仍存在明显的肝窦毛细血管化16。因此，抗纤维化治疗后如何在肝脏的整体结构及微结构恢复到正常从而减少临床不良事件的发生需要明确。四、小结鉴于肝纤维化在肝病进展中的重要地位及目前缺乏有效的抗纤维化药物，直接抗纤维化药物的新药研发是目前肝病领域关注的焦点问题。然而，由于种种限制，新药研发以及临床试验面临的终点评估、无创诊断方法、对于长期临床预后的影响等均是目前需要努力的研究方向。尽管有着诸多的严峻挑战，但仍有不少有希望的肝纤维化新药在研发的路上，期待能有确切公认疗效的抗纤维化新药早日问世，为更多患者造福。