神经保护和继发性神经元损伤机制2024.docx

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1、神经保护和继发性神经元损伤机制2024急性脑损伤（ABI）是严重发病、残疾和死亡的主要原因，具有重大的社会和经济影响。导致ABI的常见疾病包括创伤性脑损伤（TBI）、急性缺血性卒中（AlS）、出血性卒中，包括蛛网膜下腔出血（SAH）和脑出血（ICH）、癫痫和心脏骤停后。原发性脑损伤是指在事件发生时被认为或多或少完全的大脑突然和严重的损伤，并且不适合采取治疗措施。继发性脑损伤是指在损伤时开始的病理过程，但具有延迟的有害功能和结构后遗症。早期神经保护策略可限制继发性脑损伤的进展。神经保护涉及在缺血发作前开始的生理、药理学和手术干预，这些干预可以改变事件的级联反应，否则会导致永久性组织损伤。本文重点

2、介绍继发性脑损伤的病理生理机制、各种脑保护策略、当前与每种策略相关的循证指南以及未来的发展方向。继发性脑损伤导致继发性脑损伤的最常见因素是缺氧和灌注不足，这会导致缺血、组织水肿和血脑屏障（BBB）破坏（表1）o所有这些因素都会导致颅内压（ICP）升高，进一步减少脑灌注并形成缺血性损伤的恶性循环。在原发性损伤期间启动的生化和细胞事件可进展为迟发性继发性损伤，并伴有长期后遗症。继发性脑损伤的病理生理机制如图1所示。PathophysiologicalmechanismofsecondarybraininjurySecondaryInsultsTerminaldepolarisationIncrea

3、sedmembranepermeability,tissueoedemaEnergyFaHuntNaATPastpumpdysfunctionActivationOfcaspasesFigure1Releaseofprotease脑保护ABI后的主要治疗目标是预防和治疗脑缺血，预防或尽量减少继发性脑损伤的程度，并最大限度地提高神经功能恢复的潜力。大脑保护包括为大脑提供最有利的内部环境，以确保最大的神经恢复和最佳功能,作为长期目标。实现这一目标的治疗措施可分为生理、药物和手术治疗(表2)神经保护的生理策略维持氧合氧是大脑线粒体呼吸和产生能量的重要基质。局部脑组织氧张力(PbtO2)过低通常表明脑

4、缺血正在持续。高氧可以增加PbtO2,恢复线粒体氧化还原电位，降低ICP,恢复有氧代谢，改善压力自动调节。在创伤性脑损伤患者队列中，PaO2值为150-2。OmmHg时,6个月的功能和认知结果较好。然而，过量的氧会导致活性氧的形成，从而激活炎症反应，造成脑损伤。虽然没有提出具体的氧张力值作为神经毒性氧阈值，但一项研究发现，创伤性脑损伤患者的PaO2200mmHg与6个月的死亡率有关。推荐TBI:低氧血症(PaO28kPa)与严重创伤性脑损伤患者死亡率的显著增加有关。现行指南建议，创伤性脑损伤患者的PaO2目标值应大于13kPao目前建议在ABI急性期将PaO2目标值维持在11-16kPaoAI

5、S:虽然不建议对非缺氧的AIS患者进行常规补氧,但应提供氧以维持血氧饱和度大于94%o除非卒中是由空气栓塞引起的，否则不建议使用高压氧(HBO)o动脉二氧化碳控制动脉血中的二氧化碳分压(PaCO2)是决定脑血流量(CBF)的最有效的血管调节因素；在2.5-10kPa的范围内，CBF与PaCO2成比例线性变化。在高碳酸血症时，PaCO2升高1千帕会使CBF增加25-35%,而在低碳酸血症时，PaCO2降低1千帕会使CBF同时降低15%。虽然对PaCO2变化的反应很迅速，但这种反应不是长期持续的，在低碳酸血症6-12小时后就会消失。低碳酸血症可通过脑血管收缩诱发脑缺血，而高碳酸血症可通过血管扩张产

6、生充血，从而增加ICPo因此，建议维持最佳二氧化碳水平，而低碳酸血症仅作为控制颅内高压的临时措施。推荐：TBI:不建议使用PaCO2100mmHg,15-49岁或70岁以上患者的SBP应保持在11OmmHg或以上。目标CPP应介于60至70mmHg之间，以保证患者存活并获得良好的预后。是将最低最佳CPP临界值维持在60mmHg还是70mmHg尚不清楚，可能取决于患者的自动调节状态。SAH:在固定动脉瘤之前为防止再出血而过度降低血压(BP)会诱发脑缺血。最近的指南建议，当患者严重高血压(SBP180-200mmHg)时，应逐渐降低血压，同时确保严格避免低血压(MAPV65mmHg),并在降低血压

7、期间密切监测神经系统。指南建议将收缩压保持在V160mmHg或V180mmHg。AIS:应纠正低血压和低血容量，以维持支持器官功能所需的全身灌注水平。对于符合静脉注射阿替普酶治疗条件的患者，建议治疗开始前血压低于185/11OmmHg,治疗后24小时内血压低于180/105mmHg。对于未接受静脉纤溶治疗但符合机械血栓切除术条件的患者，在手术前将血压维持在185/110mmHg以下是合理的。然而，对七项随机对照试验（RCT）进行的个体患者数据分析显示，SBP与功能预后之间存在非线性关系，拐点在140mmHgoSBP140mmHg与不良预后有关。ICH:目前关于血压管理的建议是基于两项针对此类患

8、者的大型试验：INTERACT2（急性脑出血强化降压试验）和ATACH-2（急性脑出血抗高血压治疗11）。发病时血压较高与血肿扩大、神经系统恶化以及发病率和死亡率增加的风险较大相关；因此，应在ICH发病后2小时内开始降低血压，并在1小时内达到目标血压。然而，避免血压大幅波动至关重要，因为血压波动幅度越大，功能预后越差。血糖控制在ABI的治疗过程中，适当控制血糖水平至关重要。应避免高血糖，因为高血糖会损害微循环、增加BBB的通透性并促进炎症反应。然而，NICE-SUGAR研究发现，以严格控制血糖为目标的强化胰岛素治疗会增加低血糖和死亡的风险。低血糖对大脑有害，对ABl患者神经功能的恶化具有叠加和

9、增效作用。因此，对于神经系统重症患者来说，适度控制血糖（低于Iommol/1）是一种合适的策略。推荐SAH:建议在动脉瘤手术中预防术中高血糖和低血糖，以改善动脉瘤性SAH患者的功能预后。高血糖与持续性认知改变和严重神经功能有关。AIS:卒中后最初24小时内的高血糖与较差的预后相关，因此建议治疗高血糖，使血糖水平在140mgdl至180mgdl之间。还建议治疗低血糖（血糖小于60mg/dl）并密切监测血糖水平以预防低血糖的发生。ICH:指南建议治疗低血糖（v4060mg/dl）以降低死亡率，治疗中度至重度高血糖（180200mg/dl）以改善预后。体温控制在脑损伤的实验模型中，温度每降低一摄氏度

10、，脑代谢率就会降低7%o新陈代谢的降低以及乳酸生成的减少改善了氧供需平衡，从而限制了兴奋毒性和缺血级联反应的发生。此外，它还能减轻免疫和炎症反应，减少活性氧（RoS）的产生，并有助于保护BBBo然而，这些益处尚未转化为临床实践，因为到目前为止，还没有研究表明诱导低体温可以改善发病率和死亡率。对创伤性脑损伤、伴有脑水肿的AIS和急性肝性脑病的研究证据表明，诱导低体温有利于降低ICP,但并不能改善神经系统或功能的预后。推荐TBI：对于弥漫性轴索损伤患者，不建议采用早期（2.5小时内）和/或短期（伤后48小时）预防性低体温来改善预后。SAH:动脉瘤手术术中低体温试验（RCT）发现，与常温组相比，低体

11、温组总体上没有获益，低体温组的菌血症发生率增加。因此，不建议在术中对良性SAH患者常规诱导低体温。AIS:建议对卒中高热患者及时查明高热来源（体温38oC）并使用退热药物治疗。ICH:建议通过高热治疗来改善功能性结果，但治疗性低温在减轻血肿周围水肿方面的作用尚不明确。心脏骤停后：对于心脏骤停后昏迷的幸存者，指南建议至少在24小时内将体温控制在32oC至36C之间。建议在至少72小时内持续监测核心体温，并使用降温设备或退热药物预防/控制发热。癫痫管理癫痫发作会导致脑代谢率增加，从而影响氧和底物的供需平衡。因此，癫痫发作会加剧继发性脑损伤。管理ABl患者的另一个难题是，昏迷患者或镇静和瘫痪患者可能

12、难以检测到癫痫发作。最重要的是持续监测脑电图（EEG）,以检测这些患者的电图癫痫发作。推荐TBI:不建议预防性使用苯妥英或丙戊酸钠来预防创伤后晚期癫痫发作。建议使用苯妥英来降低早期癫痫发作（受伤后7天内）的发生率，前提是这种治疗的益处大于相关风险。但是，不建议将苯妥英钠作为预防创伤后癫痫晚期发作的措施。SAH:对于出现癫痫发作的患者，在前7天使用抗癫痫药物是合理的，因为它可以降低延迟性癫痫发作或再出血的风险。对于高级别SAH、动脉瘤位于大脑中动脉和脑积水患者，使用脑电图监测和抗癫痫药物可能是合理的，因为与该亚组癫痫发作发生率增加有关。AIS:不建议预防性使用抗惊厥药物。此外，该指南建议根据特定

13、的患者特征选择和使用抗癫痫药物。ICH:对于临床癫痫发作或意识障碍和确诊脑电图癫痫发作的患者，建议使用抗癫痫药物以降低发病率并改善结局。每当怀疑癫痫发作时，例如不明原因的异常或波动性精神状态，连续脑电图（24小时）是合理的,以便及时诊断。对于没有任何癫痫发作证据的患者，不建议预防性使用抗癫痫药物。血红蛋白管理贫血与ABl患者的不良预后有关。然而，多项研究表明，输注红细胞与不良预后和并发症有关。由于指南中尚未确定输血的触发因素，因此这种贫血-输血悖论给这类患者的治疗带来了临床难题。与其说贫血,不如说脑组织缺氧对大脑有害。在没有严重心脏疾病的情况下，一般建议危重病人采用限制性红细胞输注策略（触发血

14、红蛋白7gdl）o但最近有数据表明，在ABI中使用限制性阈值与不良预后有关。目前，许多中心对TBkAISSAH和ICH患者使用较高的输血阈值（9-10gdl）o药物治疗策略镇静剂镇静剂通过抑制新陈代谢，从而限制脑代谢耗氧量（CMRO2）,维持底物供需平衡；这有助于在关键的初始时期维持细胞能量储备。另一种有益的神经保护机制是抑制活性氧引起的脂质过氧化反应。它们还可用于治疗颅内高压和癫痫发作。需要注意的主要问题是这些药物的副作用，如心肌抑制、心输出量减少、外周系统性血管扩张、低血压以及肺内分流引起的缺氧。硫喷妥钠:硫喷妥钠改善了CBF与CMRO2的耦合，因此即使CBF较低，也能获得较高的脑氧合。TBI:不建议使用巴比妥类药物诱导脑电图爆发抑制，以预防颅内高压的发生。当最大限度的标准药物和手术治疗对ICP难以奏效时，指南建议使用大剂量巴比妥类药物来控制ICPo在治疗前和治疗期间保持血流动力学稳定非常重要。AIS:在缺血性水肿的情况下，不建议使用巴比妥类药物。丙泊酚丙泊酚与巴比妥类药物一样，有助于保持CBF-CMRO2偶联并降低ICPo它还具有抗凋亡和抗炎特性。其抗氧化特性有助于减轻自由基介导的脂质过氧化和进一步氧化损伤。然而，临床研究未能证明丙泊酚具有保护神经的良好效果。在创伤性脑损伤中，虽然建议使用丙泊酚来控制ICP,但并不建议使用丙泊酚来改善死亡率或6个月的预后