地特胰岛素的作用机制与安全性研究进展.docx

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1、地特胰岛素的作用机制与安全性研究进展摘要】：胰岛素绝对或相对不足导致糖尿病，结果使得血糖过高，进而引起蛋白质和脂肪代谢紊乱，胰岛素治疗仍然是治疗糖尿病的主要治疗方式，胰岛素治疗刚开始的患者，有低血糖危险，模拟生理性胰岛素分泌模式的长效胰岛素类似物能有效避免这一风险。作为长效胰岛素类似物地特胰岛素以其独特的分子结构和注射进入体内的模拟生理分泌的释放机制，使得其临床得到了广泛的运用，并且在安全性等方面较速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素等要好，本文将对地特胰岛素作用机制、临床运用和安全性研究等方面进行综述。【关键词】：地特胰岛素；糖尿病；作用机制；临床疗效；安全性胰岛素是治疗糖尿病的关键手段

2、，加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特于1921年首先发现胰岛素，并且在1922年于临床开始使用，挽救无数糖尿病患者。运用到临床的胰岛素，经过近百年的运用和发展，由最初的猪、牛胰脏中提取动物胰岛素，到后来发展的半合成人胰岛素，将猪胰岛素第30位丙氨酸置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，再到80年代初采用生物工程技术运用微生物大量制备人的胰岛素，最后胰岛素类似物以其独特的优点在临床运用。短、中、长效胰岛素分别运用到临床，其中，模拟生理性胰岛素分泌模式的长效胰岛素类似物-地特胰岛素，以其独特的作用机制，能有效避免低血糖等危险受到了广泛的关注和临床使用。本文将对地特胰岛素作用机制、临床使用情况和安全性研究

3、等方面进行阐述和总结。1 .地特胰岛素的基本性质和作用机理1.1 基本性质作为新一代的胰岛素类似物，地特胰岛素由于其独特的分子结构具有长效功效。胰岛素是由16种51个氨基酸组成的蛋白质，具有A、B两个肽链，其中人胰岛素的A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸。地特胰岛素是将人胰岛素结构做了适当的改变，将B链30位的苏氨酸去除同时将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到B链29位的赖氨酸上1。一方面，两处结构的改变使得地特胰岛素单体自我成六聚体变得更加容易，另外，肉豆蔻酸连接到B链29位的赖氨酸上增加了与白蛋白结合能力，使其进入体内后具有缓慢释放的效果，同时没有影响其降糖效果2。地特胰岛素溶

4、解性好，溶解后成中性，皮下注射给药后依然成溶液状态3。12作用机理与胰岛素作用机制一样，地特胰岛素通过与胰岛素受体结合达到调节葡萄糖代谢作用，包括加强葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，从而降低血糖。此外，由于地特胰岛素相比于人胰岛素，结构上有了相应的改变，所以其具有独特的作用机制，主要体现在自我形成六聚体和能与白蛋白可逆的结合两个方面。在人胰岛素基础上，B链30位的苏氨酸去除同时将14碳脂肪酸（肉豆蔻酸）连接到B链29位的赖氨酸上，地特胰岛素在供注射的溶液中以六聚体的形式存在，当皮下注射给药后，进入体内的六聚体的肉豆蔻酸使得六聚体形成双六聚体，稳定性增加，延缓吸收过程。以猪为动物

5、模型的实验研究证明，地特胰岛素的半衰期为10.2小时，大于六聚体胰岛素的8.8小时，显著大于单体胰岛素的2.0小时，结果证明了地特胰岛素的双六聚体可以延长作用时间2。结构改变增加与白蛋白可逆结合的位点，地特胰岛素皮下注射进入体内后，通过毛细血管进入血液循环，通过血液运送到全身各个组织器官发挥效应，在循环过程中98%的地特胰岛素与白蛋白可逆结合，相当于药物的一个储库，游离的地特胰岛素比较低，并且维持在一定的水平，不受血流等其他因素的影响，因此达到持久降糖的效果。2 .地特胰岛素的临床运用目前，多项研究证明了地特胰岛素治疗包括1型及2型糖尿病患者和老人、小孩、孕妇等特殊人群糖尿病患者的疗效。2.1

6、 地特胰岛素对2型糖尿病患者治疗效果一项为期52周的研究实验，对2型糖尿病582例患者随机等数量分为两组，在基础口服降糖后，分别采用甘精胰岛素或地特胰岛素治疗，每晚治疗一次；根据空腹血糖指标调整药量；研究结果显示，甘精胰岛素组和地特胰岛素组与的糖化血红蛋白水平从治疗前初值8.6%下降至I7.1%和7.2%,空腹时血糖水平从治疗前初值10.8mmol1.下降至J7.0mmol1.和7.1mmol1.,结果显示无显著性差异，地特胰岛素具有良好的降低2型糖尿病患者血糖水平5。在美国和欧洲的一个多研究中心为期20周的研究实验，地特胰岛素疗效也被证实，地特胰岛素糖化血红蛋白和空腹时血糖水平治疗之后与中性

7、鱼精蛋白锌胰岛素效果相似，无显著性差异，同时证明了地特胰岛素对2型糖尿病患者治疗效果良好6。2.2 地特胰岛素对1型糖尿病患者治疗效果Yenigun等对1型糖尿病治疗研究,治疗方式从研究前每天一次或两次注射廿精胰岛素治疗转换为研究后每天一次地特胰岛素治疗，经12周治疗后，糖化血红蛋白水平地特胰岛素治疗比较甘精胰岛素治疗下降0.47%。地特胰岛素治疗后相比于甘精胰岛素治疗，低血糖发生率显著减少，证明了地特胰岛素对1型糖尿病患者治疗效果良好刀。Marre等报道了一维持52周长期使用地特胰岛素对1型型糖尿病患者治疗的研究，结果显示地特胰岛素不良反应很低，同时对糖尿病患者治疗52周后血糖控制明显改善，

8、HbAlc等变异性降低。2.3 地特胰岛素对特殊人群患者治疗效果地特胰岛素与NPH胰岛素相比，低血糖发生率更低，对血糖敏感的孕妇、儿童和老人糖尿病治疗非常有利。Shenoy等分析18名妊娠糖尿病患者采用地特胰岛素治疗后，血糖得到了有效的控制同时，不良反应少。英国学者对在儿童1型糖尿病患者采用NPH与地特胰岛素对比治疗，地特胰岛素血糖改善效果更好，低血糖发生率更低，在相关的老人老人糖尿病治疗采用地特胰岛素显示了类似的效果9。3.地特胰岛素的安全性地特胰岛素模拟生理性胰岛素分泌模式，一般给药模式为一天一次，其控制血糖效果得到了充分的验证。但是对于糖尿病患者，地特胰岛素治疗需要长期给药，所以其安全性

9、必须充分研究。胰岛素类似物往往有促丝分裂作用，而代谢所不必须的有丝分裂有致癌风险。代谢调控IR受体和具有生长调控的胰岛素样生长因子受体(IGF)-l有很高的同源性10。胰岛素类似物由(IGF)-l介导促进有丝分裂，因此越与(IGF)-I亲和的类似物，致癌风险越高。相关研究体外比较了赖肺胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素等胰岛素类似物与IGF-IIR受体亲和力和对有丝分裂促进能力。结果显示与IGF-I受体亲和力比较，地特胰岛素仅为人胰岛素的1/6,说明其促有丝分裂能力更弱，致癌风险较低，具有更高安全性11。另一项实验对地特胰岛素和甘精胰岛素促有丝分裂相关研究，在3T3-1.1脂肪细胞等细

10、胞研究结果显示地特胰岛素对细胞代谢信号的诱导能力较低。此外，地特胰岛素作用机制里面提到其持续发挥作用原因之一就是可以和白蛋白的可逆性结合，安全性研究的一个方面，该结合过程可能导致严重的副作用，因为其又可能与其他易与白蛋白结合的药物相互作用。循环系统中大部分地特胰岛素与白蛋白结合，给予正常剂量时，由于白蛋白脂肪酸结合位点多且量相对较大，所以只有少量位点被占用，目前的研究显示，地特胰岛素和华法林、保泰松、地西泮、等药物无相互作用12。地特胰岛素有可能出现不良反应，注射部位反应、水肿、局部或全身过敏、皮疹和瘙痒等,但这些不良反应一般情况下是暂时的_胰岛素经过近百年的运用和发展，胰岛素类似物，特别是模

11、拟生理性胰岛素分泌模式的长效胰岛素类似物以其独特的优点在临床运用16。长效胰岛素类似物地特胰岛素以其独特的作用机制，体现在自我形成六聚体和能与白蛋白可逆的结合两个方面，能够延长作用时间的同时，还能有效避免低血糖等危险，受到了广泛的关注和临床使用1刀。地特胰岛素对1型及2型糖尿病患者和老人、小孩、孕妇等特殊人群糖尿病患者的疗效显著，且安全性好18。地特胰岛素的也被证明安全性良好，虽然有微弱的不良反应的发生，但是在实际治疗过程中随着时间的推移，不良反应消失19。综上，作用机制独特、临床运用广泛和安全性能良好，在糖尿病的治疗过程中发挥良好的效果。参考文献：罗惠辛.地特胰岛素的研究进展J.医学综述,2

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