在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则2024.docx

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1、在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则2024年5月目录、s二、开展罕见疾病药物DeT的基本原则21 .以患者为中心32 .切合目的43 .基于风险的质量管理4三、关注数字健康技术的应用5四、罕见疾病药物DCT的设计与实施6五、DCT元素的应用场景81 .受试者远程招募92 .电子知情同意93 .远程访视与评估104 .医患交流互动/患者教育115 .受试者的安全性监测126 .试验药物的直达和回收137 .就近使用医疗资源14六、实施过程中需关注的问题161 .预先明确DCT各方职责及沟通渠道162 .制定有效的风险控制计划183 .关注合规性与数据安全184 .关注数据

2、可溯源性195 .加强与监管机构的沟通交流2()20参考文献一、背景罕见疾病是发病率/患病率极低的一组疾病的统称。罕见疾病以遗传性疾病为主，多数在儿童.期发病，具有发生率低、病死率较高等特点，且大部分罕见疾病尚缺乏有效的治疗手段，严重危及患者的生命健康。罕见疾病药物临床研发存在诸多挑战：由尸罕见疾病单病种人数少，患者居住分散，加剧了临床试验招募难度；试验流程复杂，访视方式多样，临床试验周期长，终点指标复杂，儿童人群需要特殊保护等等，进一步加大了罕见疾病药物临床试验难度。此外，一些罕见疾病患者的疾病症状严重，行动不便，限制了患者前往研究中心参与临床试验的意愿和能力。因此，探索更有利于患者参与的临

3、床试验新模式将有助于提高罕见疾病药物研发效率。去中心化临床试验(DecentralizedClinicalTrialsDCT)是指在传统临床试验中心以外地点通过远程医疗和移动/本地医疗来执行部分或全部试验相关活动的临床试验。DCT可通过完全远程模式或者混合模式，结合应用数字健康技术(Digitalhealthtechnologies,DHT),为罕见疾病药物临床试验提供更加灵活、可及的新方法、新路径。利用DHT开展以患者为中心的DCT,并在罕见疾病研究领域予以推广，将有助于患者更便利地参与药物临床试验,使患者更少地因地域限制而失去参与药物临床试验的机会；有助于最大限度地保障比如生活在边远地区或

4、存在读写障碍的患者参加药物临床试验的权利；有利于减轻受试者负担，增加受试者的代表性和多样性，提高受试者的参与度和依从性。这些优势，既保障了患者权益，增强了对受试者的保护，同时，对于本身患者少、临床试验招募困难的罕见疾病药物临床试验更是非常重要的助力。本指导原则将结合罕见疾病特征，对罕见疾病药物临床研发过程中如何应用DCT提出建议，为罕见疾病药物研发中科学、规范地开展DCT提供参考。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范(GoodClinicalPrac

5、tice,GCP)、人用药品技术要求国际协调理事会(InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH)和其他国内已发布的相关指导原则。此外，DCT可能涉及多个国家、地区的法律法规，在实施DCT时，应确保符合相关法律法规的要求。-V开展罕见疾病药物DCT的基本原则无论是否采用DCT元素，均应遵循GCP的基本原则，即保护受试者的安全与权益，以及确保数据真实、可靠、可溯源。其中，保护受试者的安全与权益高于对其他因素的考究终点经过全面而充分的验证。当计划采用DHT收集

6、的数据作为试验终点时，鼓励申办方从早期研发阶段即开展相关DHT验证工作，包括验证和确认DHT的性能，以确保其灵敏度、特异性、准确性、精密度，以及以该DHT在实践环境中所收集的数据作为试验终点的可行性与合理性。四、罕见疾病药物DCT的设计与实施为精巧地设计罕见疾病药物临床试验并保证试验的顺利推进，鼓励在试验方案设计之初，就进行DCT框架设计，即在了解罕见疾病患者需求的基础上，预先设计在临床试验中的部分/全部环节采用哪些DCT元素，之后按照该计划实施DE在罕见疾病药物临床试验设计中加入DCT元素需要仔细考虑目标适应症人群的独特需求。在设计实施框架时，可对以下要点（包括但不限于）进行考虑：当在方案设

7、计中计划利用DCT元素进行院外访视及数据采集时，如果涉及到采集与药物安全性和/或有效性评价相关的一些关键数据（如主要终点），需要预先进行充分评估和必要的验证，避免DCT的实施影响关键数据的质量。选择符合研究目的的技术。例如，如果试验涉及可穿戴设备，则需确保该设备适合目标年龄组人群，且该穿戴设备的应用是“切合目的”的。必要时，需在早期研究或者探索性队列中对所采用的技术进行验证。确保语言通俗易懂，与受试者年龄、理解水平、教育程度匹配。由于罕见疾病中大多数涉及儿童患者，在开展儿科研究时，DCT元素应根据目标年龄段患儿的语言和理解水平进行调整.不同年龄段的患儿可能具有各自独特的需求，可采用灵活的方法，

8、协助患儿理解和参与临床试验，例如可以在电子知情同意中设计动画来帮助患儿理解知情内容。确保数据质量。由r在罕见疾病药物临床试验中的样本量可能很小，因此单个数据的质量应予以特别关注，确保数据可靠。例如，当受试者接受使用就近医疗资源时，要确保受试者在研究中心以外所接受的医疗活动都能被合规地记录和追踪；再如，当受试者使用电子H志，可穿戴设备时，需尽可能提高受试者使用的依从性，确保数据能被持续、完整地采集等。开发数字化试验终点。在方案的设计中可以考虑应用DHT采集的数据作为试验终点。在经过充分验证的前提下，通过DHT持续、精准地采集高质量的客观数据，可能用于支持试验药物的有效性和/或安全性评价。应用DH

9、T开展适应性设计的临床试验。通过应用DHT,可以实现在罕见疾病药物临床试验中及时、挣续地大量采集临床试验数据，从而有助于采用适应性试验设计，提高设计灵活性，缩短试验时间，提高研究效率。提供充分的培训。对临床试验参与的各方进行充分的培训将有助于保障临床试验质量。培训可考虑包含以下内容：（I）针对整体DCT设计和实施流程，以及预估的关键风险因素和应对措施的培训；（2）针对DHT及设备和/或软件的培训，通过集中培训I和/或阅读操作手册以及模拟操作，保证各方熟练使用：（3）针对数据安全和个人信息保护的培训；（4）针对安全性监测的培训，尤其是在计划开展远程访视时,需对如何进行药物安全性监测、不良事件收集

10、、受试者可采取的紧急救助方式进行培训。需关注的是，DCT实施计划涵盖但不仅限广所使用的DCT元素的总结、使用目的、设计依据、任务范围和场景、实施方案概要、项目涉及的设备、平台和软件、评估与验证的数据、数据管理和数据流程图、风险评估和风险控制措施、培训和沟通计划等，还应在研究方案概述以及其他相关文件内详述相关任务的职责分工、工作流程、项目实施的时间安排以及在试验中拟采取的行动。五、DCT元素的应用场景DCT为药物临床研发提供了全新的数字化模式。在罕见疾病药物临床研发中，DCT可应用于以下场景：不良反应(如输液反应)，因此在其安全性特征未经充分暴露的情况下，可能不宜采用上门医护或在居住地附近就医的

11、方式；如果是已上市产品开展临床试验以增加适应症的情形，考虑到临床实践中对该产品已有定的使用经验，此时则可考虑使用就近医疗资源。再如，对口服给药途径的试验药物，在其安全耐受性尚未被充分了解的早期临床试验阶段，一般不宜采用就近医疗资源的方式；当早期研究显示试验药物的治疗窗较宽，剂量限制毒性(Dose1.imitingToxicity,D1.T)剂量较高，所接受的治疗剂量与D1.T剂量/最大耐受剂量(MaximalTolerableDose,MTD)之间存在较广安全窗时,则可能适合采用上门医护或在居住地附近就医的方式。六、实施过程中需关注的问题当前DCT在我国药物注册临床试验中的应用经验有限。作为一

12、种新兴的临床试验模式，在DCT的实施过程中，须关注其可能带来的未知风险，以便在保障受试者的安全与权益、保证数据可靠性的基础上，充分发挥新技术、新方法的优势，促进、推动创新性的罕见疾病药物研发。在罕见疾病药物临床研发中实施DCT时，建议申办方关注以下问题(包括但不限于)：1.预先明确DCT各方职责及沟通渠道应用DeT模式开展罕见疾病药物临床研发时，申办方、临床研究机构与研究者、伦理委员会等临床试验各方需履行GCP以及其他法规文件规定的职责义务。当开展DCT时还可能涉及众多DCT服务供应商、当地医疗资源（包括就近医疗机构和上门医护）等相关方，当药物临床试验在研究中心以外开展和/或有其他服务供应方参

13、与时，须在临床试验开始前明确申办方、研究者和任何其他各方的具体职责。研究者对执行所授权活动的人员或相关方进行适当监督，以确保试验参与者的权益、安全和健康以及数据的可靠性。申办方在DcT中的职责与传统的基于研究中心的临床试验相同，协调与管理临床研发过程中的DCT活动，为各个DCT元素建立可行的操作流程；申办方可采用适应的措施确保参与患者的多样性，制定科学的数据管理计划（DataManagementPlan,DMP）,确保数据的可靠和稳健，在试验方案中描述如何实施DCT的相关操作。在药物临床试验中，研究者承担受试者医疗护理和安全的责任；申办方承担对临床试验的实施进行充分监督的责任。在DCT中，研究

14、者和申办方在履行职责的过程可能存在挑战，因此须预先建立所有相关方之间（包括受试者、研究者、申办方和任何服务供应商）有效的沟通渠道；所有相关方均应随时了解和履行其与临床试验实施相关的职责和信息；须预先制定紧急情况下的有效沟通计划，以便所有相关方可以及时共享信息并迅速应对紧急情况。申办方须在临床试验开提卜，根据临床试验需求进行必要的授权，例如在DCT中，若需要委托服务供应商提供DTP服务，需要研究机构和研究者向DTP服务供应商授权；当计划使用就近医疗资源时，需确认其资质，必要时通过研究者对当地或上门医疗服务提供者进行授权，以确保其能够提供符合方案规定和标准的医疗服务：再如在进行远程电子知情同意时，

15、需要受试者提供电子签名。在使用DHT相关工具（例如远程医疗、实时视频会议、电子健康记录、可穿戴设备）时，需关注是否与数据隐私安全法律法规存在冲突，实施数据安全和隐私保护措施，以确保受试者个人信息的安全和隐私。4.关注数据可溯源性在DCT的实施过程中，申办方需关注并确保所产生的数据被良好、真实、完整地记录，且可被溯源。申办方应对DCT系统的源数据、源文件在试验实施前进行明确定义，必要时可与研究机构/研究者协商确定或与药审中心进行沟通。申办方、临床研窕机构/研究者、服务提供商、受试者等各相关方均应对各自所涉及的源数据、源文件进行良好的记录和保存。DCT系统的源数据、源文件应当能够充分地重建和评价临

16、床试验相关过程，反映受试者保护、方案执行、数据记录、结果报告等方面情况，在需要时以供查阅，以满足监查、稽查和检查的需要。4 .李高扬.远程智能临床试验蓝皮书DIA中国数字健康社区蓝皮书专家组75 .Moore,J.,Goodson,N.,Wicks,P.etal.Whatrolecandecentralizedtrialdesignsplaytoimproverarediseasestudies.OrphanetJRareDis17,240(2022).6 .FDA.DecentralizedClinicalTrialsforDrugs,BiologicalProducts,andDevices.GuidanceforIndus