围孕期高催乳素血症的诊治与管理2024.docx

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1、围孕期高催乳素血症的诊治与管理2024高催乳素血症是临床常见的一种病理生理状态，可由多种生理、病理、药物因素引起，常常导致闭经、溢乳和不孕，多数患者经药物治疗有效并恢复生育能力。高催乳素血症患者的妊娠时机、合并垂体催乳素瘤孕期多巴胺受体激动剂使用原则及孕期监护等均是医患关注重点。本文根据不同原因所致妊娠合并高催乳素血症的诊断及孕前、孕期与产后管理分别进行阐述，以协助临床决策。催乳素（PR1.）是由垂体前叶催乳细胞合成及分泌的多肽激素，下丘脑多巴胺通过门脉系统作用于催乳细胞表面的多巴胺D2受体可抑制PR1.分泌。高催乳素血症是指由不同原因导致的血清PR1.水平升高,临床主要表现为闭经、溢乳、不孕

2、或复发性流产等。随着多巴胺受体激动剂（DAS）在临床的广泛应用，多数患者经治疗后可恢复排卵并妊娠。高催乳素血症患者的妊娠时机、孕期DAs的使用原则、合并垂体催乳素瘤者孕期的监测监护及胎儿安全等均是医生和患者的关注重点。一、高催乳血症定义及原因各种原因引起的外周血PR1.水平持续增高的状态，一般认为高于25ng/ml时应视为高催乳素血症。临床上引起高催乳素血症的原因可分为：生理性、病理性、药物性及特发性。（一）生理性高催乳血症PR1.的分泌有昼夜节律性，入睡后6090分钟血PR1.水平开始上升，早晨醒前达峰值，醒后1小时内迅速下降，上午911时进入低谷，进餐30分钟内PR1.分泌增加50%100

3、%,尤其是进食高蛋白、高脂肪饮食后。PR1.的分泌受多种因素影响，应激状态下（如激动、紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时）PR1.水平可一过性升高，通常持续时间不超过1个小时。因此，采血测定PR1.时，要求当日晨起无性交或其他剧烈活动，清醒静坐半小时，避免高蛋白高脂肪饮食，上午911时取血。考虑PR1.属于应激性激素，临床上对于首次PR1.水平升高者建议重新复查，排除PR1.的生理性波动。妊娠期孕妇血清PR1.水平从孕61。周时开始上升，逐渐增加，至足月时可达200400ngm1.哺乳期通过乳头吸吮刺激，触发垂体PR1.快速释放，血清PR1.水平在产后6-12周逐渐降至正常，延长哺

4、乳时间则高PR1.状态相应延长，并出现产后闭经。（二）病理性高催乳血症1 .垂体腺瘤催乳素瘤是最常见的分泌性垂体腺瘤，占高催乳素血症的20%30%,约占所有垂体腺瘤的50%,常见于2050岁女性。其他为生长激素腺瘤（25%40%有高催乳素血症）、促肾上腺皮质激素瘤和无功能细胞瘤等。催乳素瘤按体积分类，直径41Omm为微腺瘤，位于鞍内；直径10mm为大腺瘤，直径4cm为巨腺瘤，可局限于鞍内或向鞍外扩展，引起压迫视交叉神经、下丘脑及第三脑室等症状；偶可侵蚀蝶窦和海绵窦，累及颅神经，称为“侵袭性催乳素瘤”。2 .垂体柄效应任何损伤导致多巴胺通路中断，如垂体柄和门脉血管的压迫，都可通过”柄效应”引起高

5、催乳素血症。最常见的原因是非功能性垂体腺瘤（NFPA）,如颅咽管瘤、脑膜瘤或转移性垂体疾病等。由NFPA或其他颅旁肿瘤引起的柄压迫，PR1.水平通常VloOng/ml。原发性空泡蝶鞍综合征患者中有7%10%表现为高催乳素血症。3 .其他原发性甲状腺功能减退、肝硬化、慢性肾功能不全、癫痫、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症以及异位PR1.分泌增加，如未分化支气管肺癌、胚胎癌等均可能出现高催乳素血症o胸壁疾病或乳腺慢性刺激，如创伤、带状疱疹、神经炎、乳腺手术、长期乳头刺激等都会引起血PR1.水平升高。（三）药物性高催乳血症多种药物可干扰多巴胺合成，影响多巴胺代谢及活性，结合并消耗多巴胺受体，阻断多巴胺

6、作用，导致高催乳素血症。药物性高催乳素血症者PR1.水平多VlOOrIg/ml,可有典型症状。1.多巴胺受体拮抗剂：抗精神病药物利培酮、帕利哌酮、氨磺必利等，止吐药多潘立酮和甲氧氯普胺等；2.多巴胺耗竭剂：抗高血压药，如利血平、甲基多巴等；3多巴胺转化抑制剂：吗啡、阿片肽、可卡因等麻醉药；4 .二苯氮类衍生物：苯妥英、地西泮；5 .激素：口服避孕药、雌激素及抗雄激素类药物等；6,组胺H2受体拮抗剂：甲善咪胭等。（四）特发性高催乳血症血PR1.水平轻度增高，多在31100ngml,并伴有症状，但未发现明确原因。需排除生理性、药物性及病理性原因，可能因下丘脑-垂体功能紊乱引起。有研究显示，本症随诊

7、6年后约20%患者自然痊愈，10%15%发展为微腺瘤，发展为大腺瘤者罕见。二、高催乳素血症对生殖功能的影响PR1.调节性腺类固醇激素分泌，直接作用于下丘脑，抑制合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）,导致垂体合成和分泌促性腺激素减少。PR1.还可抑制下丘脑KiSSPePtir1,从而抑制GrlRH释放，导致黄体生成素脉冲幅度和频率降低。此外，PR1.对卵巢具有直接外周效应，抑制雌激素和孕激素分泌。上述机制都可引起女性月经不规律，黄体期缩短，月经稀发，闭经、不孕、复发性流产及溢乳，而长期低雌激素水平状态，会导致患者面临骨量丢失和骨质疏松的风险。三、妊娠合并高催乳素血症诊治与管理妊娠合并高催乳血

8、症的诊断主要依据患者孕前存在高催乳素血症病史，经药物或手术治疗后确诊妊娠。孕期及产后管理遵循病因治疗原则。需要强调的是，由于孕期PR1.水平的生理性升高，不论何种原因所致高催乳素血症，孕期均不建议行血PR1.水平检测来判断原发病的变化或进展与否。(一)妊娠合并病理性高催乳素血症诊治与管理1 .妊娠合并病理性高催乳素血症诊断病理性高催乳素血症最常见的原因是垂体催乳素瘤，孕前多有典型的闭经(85%90%)、溢乳(84%)和不孕症状，并经磁共振成像(MRI)平扫或增强检查明确存在垂体占位性病变。经DAs治疗后患者恢复月经及排卵并妊娠。孕前诊断病理性高催乳素血症时需注意(1)若血PR1.水平V100r

9、lg/ml,应先排除生理性或药物性因素、甲状腺及肝肾病变等；(2)在垂体催乳素瘤中，除囊性肿瘤外，腺瘤体积大小通常与PR1.水平正相关。多数垂体微腺瘤者PR1.水平在50150ngml,几乎所有垂体大腺瘤PR1.水平1OOngml；(3)当MRI提示较大体积的垂体肿瘤，而血清PR1.水平仅轻度升高时，建议对血清样本进行连续稀释，以消除某些免疫放射测定中可能出现的伪影所致假低PR1.值，即”钩子效应二2 .妊娠合并垂体催乳素瘤治疗垂体催乳素瘤患者孕前治疗目的在于控制高催乳素血症、恢复正常月经和排卵功能，缩小肿瘤大小，减少乳汁分泌，改善头痛、视功能障碍等症状。孕期需要考虑停用DAS时机及肿瘤可能增

10、大的风险等问题。3 .垂体催乳素微腺瘤孕前管理与大腺瘤相比，微腺瘤较少担心与占位效应相关的并发症，未经治疗的微腺瘤罕见生长。有生育需求者首选DAs的药物治疗，可使超过90%的高PR1.闭经患者逆转促性腺功能减退，恢复排卵。极少数对DAS不耐受或抵抗者可考虑选择经蝶手术。临床可选择的药物包括澳隐亭、卡麦角林和奎高利特。滨隐亭是第一个应用于临床的DAs。由于其半衰期短，需要每日给药，起始剂量为06251.25mgd,可逐渐调整至2.5-15mgdo卡麦角林是一种D2受体选择性激动剂，半衰期较长，允许每周给药12次；典型的起始剂量为每周1次或2次，0.250.5mg,然后逐渐增至每周0.53mg的常

11、用剂量。奎高利特是一种非麦角衍生的选择性D2受体激动剂,半衰期为22小时，适合每日给药，起始剂量为每天0.075mg,通常逐渐调整至每天0.075-0.15mgo鉴于浪隐亭在妊娠期的安全性数据比卡麦角林更多，且半衰期更短，目前仍首选作为妊娠诱导药物。对于微腺瘤，一旦性腺激素轴恢复正常，可考虑妊娠。4 .垂体催乳素微腺瘤孕期管理大量证据表明，受孕时给予DAS（如滨隐亭和卡麦角林）对孕早期孕妇和胎儿安全，美国食品和药物管理局将它们列为B级药物（即没有证据表明对人类有风险）。胎儿短期接受DAs治疗（6周）后,与自然流产、异位妊娠、滋养细胞疾病或先天性畸形无关，长达12年的随访数据显示，与儿童任何发育

12、异常也没有相关性。因此，服用DAs期间发现怀孕，不推荐终止妊娠。但是，一旦确认怀孕（受孕后约6周），则停止使用DAs治疗，以减少胎儿对药物的暴露。此外，如因黄体功能支持的需要，可在医生指导下在胎盘完全形成（约在孕1012周）后停药。孕期不必检测PR1.水平，也不必常规行MRI检查。仅2.5%的微腺瘤患者在孕期增大,孕期除常规产前检查外,微腺瘤孕妇应每3个月随访1次。一旦出现症状，如头痛、视力障碍，用于评估肿瘤生长的方法是不使用对比剂的鞍区MRI平扫和神经眼科检查。如果鞍区MRI显示与临床表现显著相关的肿瘤生长，首选重新引入DAS治疗。5 .垂体催乳素大腺瘤的孕前管理目前，多数研究认为垂体大腺瘤

13、患者如无极端症状，也可首选DAS类药物治疗。对于鞍外肿瘤者，只有在肿瘤缩小至鞍区边界内时才允许妊娠,特别是鞍上扩展者，最好在治疗至少1年后考虑妊娠。在DAs治疗期间肿瘤体积无明显缩小，或不能耐受DAs治疗的大腺瘤患者，建议在孕前于神经外科咨询手术治疗的潜在益处。6 .垂体催乳素大腺瘤的孕期管理孕前接受过手术或放疗的大腺瘤患者中，孕期肿瘤生长的风险仅为2.8%,孕期管理与微腺瘤相同。孕前未接受过手术或放疗的大腺瘤患者中，有症状性肿瘤增大的风险为21%o对该类患者，特别是侵袭性大腺瘤者，推荐在整个孕期使用DAs类药物。早期研究显示，在10。例孕期应用澳隐亭的患者中，其子代发现睾丸未降1例、足畸形1

14、例。1.ambert等近年的研究结果显示，32例由卡麦角林诱导的妊娠中，6例在孕期维持用药，没有证据表明对母婴结局产生有害结果。大腺瘤者孕期建议每月进行临床评估，每3个月进行视力检查，一旦出现症状，应用无对比剂的鞍区MRl平扫和神经眼科检查。如果鞍区MRl显示与临床表现相关的显著的肿瘤生长，仍首选重新引入DAs治疗；若控制不满意或视野缺损严重，可急诊手术减压，不必终止妊娠，但应与患者及家属沟通流产风险。如果妊娠临近足月，可考虑终止妊娠。7 .垂体催乳素腺瘤产妇哺乳期用药目前，尚无证据显示哺乳刺激垂体催乳素腺瘤生长，故分娩后可以哺乳。催乳素瘤患者产后停止哺乳6个月后复查，仍有70%90%的患者有

15、高催乳素血症临床表现，如闭经、溢乳等，但复查垂体影像学未见肿瘤增大。此时仍需服DAs治疗，以促进月经恢复，预防低雌激素状态引起的骨量丢失加速。(二)妊娠合并药物性高催乳素血症诊治与管理1 .妊娠合并药物性高催乳素血症诊断孕前明确存在导致高催乳素血症的药物性因素，经治疗后患者月经恢复并妊娠，即可诊断为妊娠合并药物性高催乳素血症。孕前诊断药物引起的高催乳素血症时，需要考虑：(1)服用导致PR1.水平升高的药物；(2)排除其他导致高催乳素血症的原因(如垂体催乳素瘤、甲状腺功能减退、肝硬化及慢性肾功能衰竭)，当PR1.水平大于80100ng/ml时可考虑行MRI排除占位性病变。2 .妊娠合并药物性高催

16、乳素血症治疗药物性高催乳素血症患者，孕前如无临床症状，无需应用任何治疗降低PR1.水平，只有在患者出现性腺功能减退症状，如月经稀发、闭经等临床表现时才需要治疗。有生育要求者，首选停止引起高催乳素血症的相关药物，且病情稳定后妊娠；孕期及哺乳期管理主要考虑患者原发病情况，但精神病或抑郁症患者多需长期服药，是否可以妊娠、妊娠时机及孕期监护，需要精神科、遗传科、产科等多学科管理。3 .抗精神病类药物性高催乳素血症孕前管理高催乳素血症是抗精神病药的常见副作用，约70%接受抗精神病药治疗的患者会出现这种情况。对于有症状的高催乳素血症患者，不建议停止抗精神病药物治疗，强调与精神病科密切合作，根据每种策略的潜在益处和风险进