浅谈产品共线生产的风险控制和交叉污染防控.docx

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1、摘要：依据相关法律法规对多产品共线生产的规定，结合多产品共线生产过程中出现的主要问题以及从引入产品到生产线生产的具体流程，总结了共线生产产品的常规特性，并有针对性地提出了在多产品共线生产中控制交叉污染的措施。关键词：产品引入；共线生产；风险评估；交叉污染；控制措施O引言在药品生产过程中，为了合理利用资源，节约成本，将产品引入到合适的生产线生产时，必然会存在共线生产的情况。由于制剂生产企业涉及的剂型与产品品种多、生产工艺和控制技术复杂，加上GMP对药品生产的粉尘控制以及共线产品风险评估的硬件、软件方面都有较高的要求，因此，企业真正引入产品共线生产前，需做好产品引入的可行性评估，识别出各风险点，在

2、采取合适的控制措施和整改后，经过评估确认风险等级为低的，再进行共线生产才是正确的流程。当然，生产线必须具备适合的硬件装备和符合引入产品生产的工艺条件。此外，共线生产的车间应该加大对防止污染和交叉污染、防止混淆与差错的控制措施，并根据情况定期评估其适用性和有效性。1 产品共线生产的风险评估表1是相关法律法规对多产品共线生产的规定。表1多产品共统生产的相关规定一法如条款号条款要求，fft三cip.第46条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根提所生产药品的特性、工N涕程及相应洁净度圾别要求合理设计、布题口使用，弁符合下外要求：，(一)应当综合考虑药品的特性、工艺和子,定用途等因素，

3、硝定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告j,(Z)生产特殊性用的药品，如高致敬性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备，生产6-内献股结忖英药品性灌素类避孕药品，必须使用雪用设魇和设备J生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，应使用专用设施和设备；特殊情况下，如采取特别防护措瓶并经过必要的蛤证，上述药品可通过阶段性生产方式共用同一生产设腌设备。-从目前的法规规定来看，不同品种的产品阶段性共线生产是可以被接受的，前提是要有有效的预防措施和必要的验证。从人、机、料、法、环五个方面，对生产线引入产品的风险进行分析，评估交叉污染或多产品共线生产的相关风险，依据

4、发生风险的严重程度及可纠正程度进行综合评估，确定风险等级。表2是多产品共线生产的风险评估等级。赛2多产品共线生产的风陵评估等3”风险水平描述高风险Q直按影响产品质受，此风险可导致产品引入失败或引入后的产品不能使用或危害其他产品的正常生产卜直接违反医药法规及GIP原则；，风险难以控制中等风险尽管不存在对产品质量和法规的相关影响，但仍间接影响产品质量；-转移需经过严格的药监由批；风险通过一系列措楣可以控制低风险,此类风险不会对产品或数据产生最终影响，遵守GeP要求，或能够根据一些理论或者经蜡推断出此类风险不会影响产品医毋；，风险发生后容易控制“通过对风险进行分析，可以确定其对共线产品生产产生混淆、

5、交叉污染风险的严重程度。其中，风险等级为中高级的必须给出合理建议，并采用适宜的控制方法，从而确定采取风险控制措施工作的范围。2 实施多产品共线生产的主要问题共线生产系指在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。多产品共线生产的主要问题：交叉污染、混淆、人为差错。其中，交叉污染是指上一产品的成分残留或与下一产品发生反应/分解进而影响下一产品的质量；混淆主要是指物料混淆与产品混淆；人为差错主要包括工艺不一致，如配方选择错误或物料领错/用错。另外，有特殊要求的，仍必须使用专用的设施设备。例如，FDA官网曾在对常州某公司的警告信中指出，涉及高活性药物的生产未使用专用设施等。3 从引入产

6、品到生产线生产的具体流程（1）建立一个质量风险管理计划（QRMP）,对需要做多产品共线风险评估的活动进行一个总体规划，这个规划本身包含风险评估的过程，对整个体系进行一次大的评估，决定哪些环节、活动需要进行风险评估，以及采用哪种形式评估。（2）在遵循法律法规的前提下，列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，对引入产品的可行性进行评估，并明确所采取的防止交叉污染的措施。（3）完善现有体系文件，如引入产品的工艺规程、SOP文件、清洁文件等。（4）对三批产品进行工艺验证，并评估需要采取的控制措施，如无菌工艺验证、装载验证、设备清洁验证等。（5）稳定性考察合格后，方可真正引入该产品生产。4 共线

7、生产产品的常规特性（1）如果产品处理有特殊要求的，则需要专用厂房，不能共线生产。（2）对拟共线生产品种的具体特性（如毒性、活性、溶解度、性状等）、工艺和预定用途等因素作具体分析，这些将直接影响现有生产线是否具备共线生产的可能性，而且不能影响到现有生产线原有产品的质量。（3） 一般情况下，欲引入生产的产品品种特性都是相似或相近的。（4）欲引入的产品如果是有特殊性或者与已在生产的产品剂型不一样或者工艺差别很大的，都不可以共线生产。（5）确认现有生产线能满足欲引入产品的基本生产要求，比如现有生产线的生产任务已经很紧，就不适宜再引入其他产品了。（6）引入产品的价值，一般情况下引入的产品应能为企业带来实

8、际的经济效益。5控制交叉污染的措施（1）对欲引入产品的生产工艺进行评估，列出生产涉及的主要生产设备，并明确工序、工艺要求以及改进的措施。（2）依据共线产品接触的程度（如直接接触的灌装器具、间接接触的RABS）评估出来的风险等级为中、高的项目需要单独罗列风险点、控制整改方案、落实责任人和可行性。（3）对于工艺有微小差异或者需要改造设备的（包括硬件和软件），必须走变更流程。（4）部分风险高的工序需采用专用设备或容器具。（5）完善文件体系，以更好地控制风险，如领料、使用物料前的双重确认，共线生产的产品一般采用阶段性生产方式，所以合理安排生产计划很重要，这些可以在文件中明确。（6）不同产品的物料包装、

9、颜色、外形等最好有明显区别，这样可以减少人为差错。（7）生产设备可采用自动化系统，比如扫码确认物料、用AGV小车/全自动高架库运送物料等。（8）应在正式共线生产前对员工进行相关产品/工艺知识、GMP等方面必要的培训工作，避免操作人员在生产中引起混淆和差错。（9）产品技术转移在相关整改未确认前的风险是不可控的，只有全部整改并确认有效后，才能正式实施共线生产，其风险才是最低的。6结语笔者认为，由于同剂型的多产品共线生产的共用设备较多（可达95%以上），改造和控制措施等比较简单，即使是生产线上不能共用或完全共用的设备，通过采用专用设备或容器具后，可以很大程度地降低风险，所以建议同剂型、相似工艺的产品优先考虑进行共线生产。共线生产的重点应避免不同品种物质间的交叉污染，尤其要避免混药事故的发生，特别是一些无法预料的意外，可能导致交叉污染，如粉尘、气体、活性物质、其他产品同时生产时的遗留物等。企业应提升对多产品共线生产的风险分析与评估能力，解决好产品混淆、产品残留、清洁验证等实际实施过程中的问题，以提高药品质量安全的总体水平,增强药品生产企业的竞争力。