2024急性肝卟啉病的治疗进展（全文）.docx

《2024急性肝卟啉病的治疗进展（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024急性肝卟啉病的治疗进展（全文）.docx（9页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、2024急性肝吓咻病的治疗进展（全文）口卜琳病是由血红素合成途径中酶活性缺乏导致的一种罕见病。根据吓琳的生成部位可分为红细胞生成性口卜琳病和肝口卜琳病两类。肝口卜琳病是肝内吓琳代谢紊乱所致，常伴肝功能损害，导致急性发作。急性肝口卜琳病（AHP）表现复杂多样，不但降低生活质量，甚至危及生命，长期反复症状性发作还会发展为原发性肝癌、高血压和肾衰竭等，但由于临床表现缺乏特异性,误诊率高,早期发现予以正确的诊治是该病管理的关键。本文将对AHP的治疗进行概述，并对新疗法及其研究进展进行重点阐述，期望为医务人员对该病治疗提供参考。1、AHP概述AHP是由于肝脏酶缺陷引起血红素生物合成代谢途径异常的一组疾病

2、,吓琳前体在体内积聚，引起一系列非特异性表现。AHP包括急性间歇性口卜琳病（AlPX遗传性粪吓琳病（HCPl变异性口卜琳病（VPl&氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏性咋琳病（ADP）4种（图11AIP是最常见的AHP,临床特征为腹痛、神经系统症状和精神障碍，严重时还可导致呼吸麻痹和昏迷。HCP和VP属于混合型吓咻病,除急性神经内脏症状外还可出现皮肤光敏症状。ADP是咋琳病中极其罕见的一种类型，临床特征为急性口卜琳病症状,如腹痛、运动神经病造成的肌无力及神经精神性表现,无皮肤表现。肝脏肝移植肝细胞移植神经系统a5体剂氯运制甘转抑oooolGt/Tl甘氨酸ttffiRCAHftBSoooofhoooofho

3、oooRNAi治疗结合mRNAGnRH-a治疗腹痛樽经精种症状血红索治疗一变异性。卜咻病nHMPPOX1C慢激素PGC-IaQXA1.ASX连被原O卜咻病关键修6-气基乙断丙酸基因增IbDNA-A1.Agft水*D卜咻病。卜胆素原急性同IX性。卜琳病羟甲基胆IR先天住红细胞生成性0卜琳病KBbMWIIIUROD迟发性皮肤吓咻病棕色尿M替代疗法翼吓咻原UlCPOX遗传住粪O卜辟病图1血红素合成及AHP的治疗方法2、AHP常规疗法AHP主要表现是由于-氨基乙酰丙酸合酶-I(A1.ASl)上调引起的反复急性症状性发作，避免诱因成为首要因素之一。其治疗首先是避免使用任何可致吓琳病发作的药物，具体用药可

4、在口卜琳用药网(3、AHP新疗法3.1 RNAi疗法RNAi疗法是利用小RNA分子（miRNA和siRNA）形成RNA诱导的沉默复合物，以实现转录后基因调控，干扰特定基因表达。Givosiran是一种新近研发的siRNA相关药物，该药物能够结合肝细胞内A1.AS1mRNA并对其进行沉默，从而降低A1.ASl的表达，减少&氨基乙酰丙酸（A1.A）和口卜胆原的产生，对于因A1.AS1上调诱发的AHP均有效。临床前研究发现，向AIP小鼠给予SiRNA降低了A1.AS1的表达和吓琳水平，预防性使用SiRNA可抑制苯巴比妥诱导的急性发作。I期临床试验:NCT02452372）发现每月一次注射GiVOSi

5、ran可诱导A1.ASlmRNA下调，使得具有神经毒性的A1.A和吓胆原水平接近正常，降低发作率，后续的11I期多中心、安慰剂对照、随机双盲的临床试验（NCT03338816）发现，与安慰剂组相比，Givosiran降低了尿吓琳水平，减少使用血红素的天数，改善每日疼痛评分，急性发作率降低74%o基于HI期鼓舞人心的结果，Givosiran于2019年11月被美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人AHP,推荐皮下注射2.5mg/kgJ次/月。2020年1月获得欧洲药品管理局批准，用于治疗成人和12岁及以上青少年的AHPo近期针对该药的药代动力学和药效学的一项研究显示，2.5mg/kg具有最佳疗效

6、。最近报道的GivosiranDI期临床试验的最终结果表明，长期每月使用Givosiran治疗可持续改善AHP的临床表现和患者生活质量，且具有较好的安全性。但是，Givosiran治疗可能增加肝肾不良事件，需密切随访关注肝酶、肾功能、脂肪酶和同型半胱氨酸。因而，欧洲药品管理局建议，如果在有严重或临床显著转氨酶升高的患者中，出现剂量中断，则将剂量降至1.25mg/kg,1次/月。3.2 酶替代疗法酶替代疗法是指通过外源酶替代患者体内缺失的酶的一种治疗方法。羟甲基胆素合成酶(HMBS)酶替代疗法目前尚处于AIP临床前研究阶段。静脉输注重组人HMBS酶替代失活的野生型HMBSB,可以降低AlP患者血

7、尿吓咻浓度。但后续试验中未证明临床获益，其原因可能是不能靶向作用于肝细胞。一种靶向作用于肝细胞的与载脂蛋白A1偶联的重组HMBS蛋白(rhApoA1-HMBS)有望突破这一难点，最近的实验表明，静脉输注或皮下注射该重组蛋白的小鼠，可以缓解小鼠的急性发作，增加肝细胞HMBS活性，同时发现该药可在血清中持续达6d,表明其对慢性症状具有保护作用，未发生免疫过敏反应或形成抗体，经多次给药后证实其安全性。rhApoA1-HMBS目前还处于临床前研究阶段，需进一步临床试验,且生产成本高，尚缺乏大规模生产的技术。3.3 基因增补疗法该策略是利用基因转导技术，将正确的HMBSDNA或mRNA转导进入肝细胞，并

8、使其正常表达,以期恢复HMBS的表达量。该法尚处于AIP临床前研究。其主要挑战在于选择一种合适、安全、高效的载体。经探索发现重组腺相关病毒（rAAV）是安全有效的。对小鼠和非人类灵长类动物的研究发现，rAAV25-HMBS实现了高效同质的肝细胞转导,可重建肝HMBS活性，预防实验对象出现急性发作。在后续的I期临床试验（NCT02076763,NCT02082860）中，每次注射5x10111.8x1013基因组拷贝数Ag的载体，发现rAAV25-HMBS给药是安全的，但该剂量并没有实现AlP的代谢矫正，口卜琳水平也未发生变化，尽管该研究有效性未获得预期，但仍有积极影响：该疗法是安全的，住院人数

9、和血红素治疗有减少的趋势，治疗1年后，可以在肝脏中检测到载体基因组和转基因表达。目前已通过构建高功能生物工程HMBS变体来提高AAV-基因治疗载体的疗效，并已在HMBS缺陷小鼠中显示出期望的结果。关于mRNA增补，脂质纳米颗粒已被用作先天性代谢性紊乱疾病的有效载体。通过临床前实验研究发现，静脉注射脂质纳米颗粒包裹的rhHMBSmRNA后，在急性发作AIP小鼠中，肝细胞HMBS活性迅速增加，尿口卜琳前体快速正常化，对非人类灵长类动物经多次给药后证实了该药的安全性并可在体内表达，表明该药可以预防慢性并发症的发生。3.4 药物分子伴侣血红素生物合成过程中酶的稳定性对维持其特定功能具有重要意义。一项研

10、究发现化合物5-（2-氯苯基）甲基-2-羟基-3-硝基苯甲醛可作为稳定HMBS的药物分子伴侣，AIP小鼠口服此化合物可增加肝HMBS的稳定性和总酶活性，降低急性发作时肝内口卜琳浓度。药物分子伴侣治疗可作为AIP一种有前途的治疗选择，与基因和RNAi疗法相比,药物分子伴侣疗法不会产生免疫反应，并且可以在急性口卜琳发作期间作为预防性治疗和干预性治疗。但目前不能做到靶向作用，这种长期非特异性抑制还可能会导致严重的不良毒性作用。4甘氨酸转运体（GlyT）抑制剂甘氨酸是血红素生物合成的重要前体,也是限速酶A1.AS1的底物。一项研究发现,GlyT2抑制剂Org25543可防止口卜琳原IX在红细胞生成性原

11、卜琳病细胞模型中积聚，该现象也在红细胞生成性原口卜琳病患者CD34+祖细胞的原代红系培养物中发现。因此，抑制甘氨酸摄取可能是治疗血红素合成障碍疾病的有效靶点，但该法目前缺乏靶向作用，尚无在肝细胞内的研究验证，还需进行不断探索。5、AHP相关的并发症治疗进展5.1 低钠血症AHP急性发作期间会发生低钠血症，可能引起癫痫发作。研究表明AHP期间的低钠血症主要原因可能是由于抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）引起。SIADH一线治疗为限制液体摄入，但对于需要输注葡萄糖治疗的AHP患者，限制液体不容易实现，由于静脉注射葡萄糖可导致总液体摄入量增加而进一步加重低钠血症，因此在发生低钠血症时如何补钠，仍

12、然是一个挑战。补钠时如果能够口服,可分两次补充58gNaCI;如静脉输注时，建议用3%NaCI纠正，输注以IOm1./h起始，依据症状增加至50m1./h;每24h密切监测血钠，当血钠达到126mmol/1.或一天内增加5mmol/1.时应暂停输液。AHP患者通常有高血压，过量补钠会致肺充血或低氧血症，口卜琳病急性发作期间的大多数死亡与低氧血症有关，因此在纠正低钠时要明确是否发生低氧血症。托伐普坦是一种选择性抗利尿激素受体拮抗剂，可抑制肾小管对水的重吸收，在不改变Na+平衡的情况下产生利尿作用，用于AHP急性期,建议早晨口服，7.5mg起始,根据反应调整剂量。当血钠升至132140mmol/1

13、.,可暂停使用托伐普坦。在发生低钠血症的24h内不推荐使用托伐普坦，建议优选口服盐或给予3%NaCIo目前仅有个别病例报道在吓咻发作期间使用托伐普坦的耐受性良好，但其使用需满足一定的标准。最近国内有报道，对1例AIP患者予以托伐普坦治疗后疗效尚可，未出现不良反应。另外，尿素通常作为SIADH的二线选择，但吓琳病患者在予以高糖治疗并出现葡萄糖尿时，肾小管腔和间质之间的浓度梯度降低，尿素治疗无效。5.2 可逆性后部脑病综合征（PRES）PRES是一种由后循环无法自我调节引起的临床病理状况,高达75%的患者会出现癫痫发作。治疗包括及时诊断病因，治疗原发疾病、控制高血压以及对症支持治疗。有病例报道显示

14、AIP中出现PRES,当静脉输注葡萄糖，停止所有抗惊厥药物治疗后，复查头部磁共振成像，显示PRES征象消失，表明由AIP诱发的PRES的治疗主要取决于原发病的治疗。5.3 肝细胞癌和胆管癌口卜琳症患者有患肝细胞癌或胆管癌的风险。依照病情其治疗手段包括治疗性和姑息性疗法。肝切除术、原位肝移植、经皮局部消融术适用于早期肿瘤患者。肝切除术是AHP相关肝肿瘤最常用的方法，此法会复发，且可能会因并发症而死亡。复发患者可选择射频消融或联合经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）进行连续的局部治疗，无症状患者可行周期性TACE治疗。肝移植可作为AHP患者原发肝肿瘤的治疗性选择，但可能因终身免疫抑制治疗而产生长期副作用

15、，且会有系列并发症发生。晚期肝细胞癌患者或病情控制不佳及对TACE无反应的患者可选用口服多激酶抑制剂索拉非尼治疗，终末期肝细胞癌选用姑息疗法。建议所有AHP患者无论症状严重程度如何，从50岁开始每6个月进行一次肝脏超声检查。5.4 牙周疾病牙科使用的镇痛药、麻醉剂会诱发或加重吓咻病，应避免使用巴比妥类药物。在动物模型及组织制剂中已证明重金属能抑制血红素合成途径的各种酶,因此建议AHP患者避免使用合金成分和含有贵金属的材料修复糜齿。治疗吓咻病发作时需要关注口卜琳患者咀嚼功能的维持,并根据饮食进行口腔卫生管理，每36个月随访一次。5.5 月经周期相关吓琳病研究发现孕激素及其代谢产物是肝脏A1.AS1酶的诱导物，排卵后孕激素增加，加强了A1.AS1酶的活性从而诱发与月经周期相关吓琳病。对于此类疾病的治疗要点是停止月经周期，但是口服避孕药对AIP女性