交叉参照（Read-across） 方法应用技术指南.docx

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1、附件2交叉参照(Read-across)方法应用技术指南中国食品药品检定研究院一、概述2二、适用范围2三、术语和释义2四、基本原则3五、评估程序3附录17附录28-V概述交叉参照（Read-across）指基于化学结构或生物学活性的相似性，通过利用一种或多种类似化学物质（类似物）的毒理学终点数据来预测另一种或一类结构相似的特定化学物质（目标化学物质）的相同毒理学终点信息的方法。本指南介绍了交叉参照方法在化妆品安全评估中的应用，明确了交叉参照方法的适用范围、评估程序及步骤，并给出了示例报告。二、适用范围本指南适用于结构明确，缺乏系统毒理学数据的非功效成分或风险物质。本指南不适用于具有防腐、防晒、

2、着色、染发和祛斑美白功能的原料。三、术语和释义（一）目标化学物质（TargetChemiCaD缺乏系统毒理学研究数据，需要被预测的非功效成分或风险物质。（二）源化学物质（SOUrCeChemiCaI）对目标化学物质进行预测时，所参照的具有试验数据的类似化学物质。（三）类似物法（AnalOgUeAPPrOaCh）只有一个或少数几个源化学物质和一个目标化学物质的交叉参照。在这种方法中，目标化学物质和源化学物质具有结构相似性、代谢相似性和/或共同的作用模式/机制，但相关特性没有趋势变化，或者目标化学物质的毒性低于源化学物质的毒性。（四）类另4法（CategoryApproach）多个源化学物质在结构

3、、理化或毒理学性质上表现出相似性，并根据其相似性和差异性进行分组的交叉参照。由于这种相似性，一种或多种性质（毒理学或其他）被认为是相似的或遵循一种规律模式。根据观察到的规律模式在分组内对目标化学物质的系统毒理学终点进行预测。四、基本原则交叉参照要求目标化学物质和源化学物质之间具有相似性和特定关联性。交叉参照包括类似物法和类别法。类似物法的基础是目标化学物质与一个或多个源化学物质数据对比并进行交叉参照。类别法的基础是化学物质分组，在进行化学物质分组之后，便可在此基础进行交叉参照。交叉参照过程中，应确保所使用化学物质理化和毒理学数据的真实性、完整性、可靠性和充足性，能够满足目标物质的安全评估需要。

4、五、评估程序依次按以下步骤展开评估，评估程序流程图见附录1。步骤一：目标化学物质信息整理收集和整理目标化学物质的信息，包括结构信息、理化性质、毒理学数据、代谢途径和代谢产物、反应活性等。根据已收集到的毒理学数据，确定数据缺口。明确交叉参照将用于多个毒理学终点还是限于特定的毒理学终点，从而制定类似物识别策略。步骤二：识别与确定潜在的类似物识别出与目标化学物质具有相似性的潜在类似物，所参照的化学物质/源化学物质与该原料或风险物质有相似的化学结构和理化性质，相似的的代谢途径和化学/生物反应性,其中结构相似性表现为以下一种或多种情形：1 .各化学物质具有相同的官能团（如醛类、环氧化物、酯类、特殊金属离

5、子物质）或母核；2 .各化学物质具有相同的组分或被归为相同的化学类别，如具有相似的碳链长度；3 .各化学物质在结构上（如碳链长度递增等）呈现规律性的变化或保持不变的特征，这种特征可以通过观察各化学物质的理化特性得到；4 .各化学物质由于结构的相似性，通过化学物质代谢或生物作用后，具有相同的前驱体或降解产物可能性（如代谢途径法研究相关的化学物质，如酸、脂、盐等）。除此之外，寻找目标化合物的类似物还需要根据分子大小和结构复杂程度综合判断。如果有权威机构根据化学类别或生物途径对一组化学物进行安全评估并分组，在分析数据具有可靠性后，可以采用权威机构的结论进行类似物判断。如果无法寻找到一种或多种目标化学

6、物的类似物，则需要使用其他方法填补数据缺口。步骤三：收集源化学物质数据并确定选用类似物法或类别法通过判断识别出目标化学物质的潜在类似物后，收集潜在源化学物质/类似物的理化性质和毒理学数据等，从化学结构、反应性、代谢和理化性质相似性判断等角度，与目标化学物质进行数据比较，以识别作为源化学物质合适的类似物。如果有较多的类似物，可以进行化学物分组。且需要进一步细分来判断类别是否成立，降低数据集的不确定性，以去除与目标化学物质在机理和/或结构上、理化性质、代谢或反应性上不同的部分类似物，记录选择或排除潜在类似物的理由。步骤四：构建数据矩阵（工作表格），数据缺口评估与分析通过对收集到的数据进行进一步的整

7、理分析，判断源化学物质是否有可靠和充足的毒性数据来填补目标化学物质的数据空白。对目标化学物质及其毒理学终点以及其他相关终点（如理化性质）构建数据矩阵。如果源化学物质的毒性数据缺乏可靠性或者关联性，或不足以用来填补目标化学物质的数据缺口，则需要使用其他方法填补数据缺口。步骤五：验证交叉参照合理性和不确定性评估验证现有证据是否能证明交叉参照的合理性，即判断类似物的评估是否有效合理，可通过但不限于以下一种或多种途径：1 ,化学物质识别和组成：化学结构、组成、官能团，分子描述符等；2 .物理化学性质；3 .毒代动力学：吸收、分布、代谢和排泄；4 .作用模式/机制或有害结局通路（MOA/AOP）；5 .

8、化学/生物相互作用；6 .体外基因/代谢组学研究；7 .从其他毒理学终点、物种或不同给药途径获得的信息。步骤六：填补数据缺口如果认定交叉参照具有合理性，且源化学物质数据可以使用，那么可以通过交叉参照方法填补其目标化学物质的数据缺口；同时也需要通过专家判断，对和组内其他数据有冲突或不一致的数据进行分析和取舍，同时分析交叉参照时可能存在的不确定性及其对交叉参照的影响，对最后的数据选择合理性进行说明。如果认定对目标化学物质使用交叉参照缺乏合理性，需要使用其他方法填补数据缺口。步骤七：得出结论并形成报告通过以上工作，形成严谨、可信、准确的交叉参照评估报告。报告应包括支持交叉参照的要素，例如目标化学物质

9、和源化学物质的化学描述符、结构和/或机制的相似性和支持交叉参照的假设。此外，报告应列出用于评估的相关理化和毒理学终点，交叉参照合理性论述和不确定性评估，以及评估结论。附录1交叉参照应用于化妆品安全评估的流程图否否使用其他方法填补否数据缺口否图1交叉参照应用于化妆品安全评估的流程图附录2交叉参照法在化妆品原料安全评估中应用示例（类别法）注：实例所用数据非真实数据，仅供方法参考一、待评估物质信息中文名称：癸醇，已使用化妆品原料目录（2021年版）中第02678号INa名称：DecylalcohO1.o二、待评估物质的安全信息急性毒性：该原料在大鼠急性经毒性试验中，1.D5O5000mg/kgbwd

10、ay,且无动物死亡，表明该原料急性经口毒性为实际无毒；皮肤刺激性：在家兔多次皮肤刺激试验中，采用5%的该原料进行试验，显示该原料无刺激性；眼刺激性：根据供应商测试，采用5%的该原料对家兔进行急性眼刺激性，在不冲洗条件下，为微刺激性；皮肤光毒性和光变态反应：采用5%的该原料进行试验，未见皮肤光毒性和光变态反应；皮肤致敏性：根据供应商测试，局部封闭涂皮（BUeMerTest,BT）试验中，采用1%的该原料进行诱导接触和激发接触，未见皮肤变态反应；遗传毒性：细菌回复突变试验和体外染色体畸变试验结果显示，未引起基因突变和染色体畸变；生殖发育毒性：未观察到发育毒性。经分析确定，通过交叉参照（类别法）方法

11、补齐癸醇的重复剂量毒性数据、生殖毒性数据和致癌性数据。三、目标化学物质信息整理癸醇的详细信息（包括结构、理化性质、毒性数据等）整理如下：表1癸醇的基本信息表目标化合物名称癸醇化学名称I-DecanolINeI名称/英文名称decylalcohol结构式CAS号112-30-1分子式CIoH22。分子质量158.28熔点/6.9蒸气压/Pa1.13(25)水溶解性/mg/1.37mg1.(25)分配系数（1.ogPow）4.5(25)酸度系数（pKa）15.21(25)急性毒性1.D50：5000mg/kgbw/day(大鼠经口)1.D5O：5000mg/kgbw/day(大鼠经皮)刺激性/腐蚀

12、性无刺激性皮肤致敏性无致敏性遗传毒性无潜在基因突变性或染色体畸变性重复剂量毒性暂无数据生殖发育毒性未观察到发育毒性慢性毒性/致癌性暂无数据四、识别与确定潜在的类似物通过相关软件（如经济合作与发展组织开发的QSARToolbox等），识别出与癸醇结构相似的一组化合物，查询其相关理化性质、毒理学数据等，经过判断筛选后得到与目标化合物结构相似的类似物。筛选出的结构类似物如下：表2癸醇及其结构类似物列表序号名称分子式CAS结构式1I-PentanolC5Hi2O71-41-02I-HexanolCbHnO111-27-331-HeptanolC7Hi6O111-70-641-OctanolCsHisO

13、111-87-551-NonanolC9H20O143-08-861-DecanolCI0H22O112-30-17I-UndecanolCnH24O112-42-58I-DodecanolC2H26112-53-891-TridecanolC13H28O112-70-9筛选出的癸醇结构类似物局限于C5至c3链长，是因为通过比较理化性质和生物活性，发现：1 .碳链长度C13的衍生物与短链烷醇通过渗透的方式进行跨膜转运不同，长链的烷醇是通过载体运输的方式进行转运；2 .碳链长度C5的物质容易挥发；3 .支链醇可能表现出与直链醇不同的毒代动力学特征。筛选出的结构类似物与癸醇都属于烷醇类化合物，具有

14、以下几点结构相似性：1 .都含有一个羟基官能团；2 .都属于伯醇；3 .拥有相似的分子骨架(碳直链骨架)，碳链长度呈现递增规律。因此，最终得到以上8种源化学物质，且其与目标化学物可以组成一个类别，利用类别法进行交叉参照。五、收集源化学物质/参考化学物质数据并确定选用类似物法或类别法收集这8种类似物的理化性质、毒理学数据等信息，汇总成表格，确定选用类别法。理化性质信息如下：表3癸醇及源化学物质的理化性质数据表名称分子质量密度(gcm3)熔点()沸点()蒸气压(Pa,250C)水溶解性(mg1.,25oC)1.ogPowpKa(25)1-Pentanol88.150.8148-78.9137.8293210001.5115.24I-Hexanol102.170.8198-44.0157.012459002.0315.38I-Heptanol116.20.8223-34.0176.331.216702.6215.381-Octanol130.230.8258-15.5195.210.65403.0015.27I-NonanoI144.250.8280-5.0213.13.031403.7716.11-Decanol158.280.82976.9230