间充质干细胞及其外泌体在药物性肝损伤治疗中的作用.docx

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1、I:10.12449/JCH240333间充质干细胞及其外泌体在药物性肝损伤治疗中的作用邢国静J,罗龙龙1,王丽菲L王顺娜L郑晓凤,卢利霞张久聪：1中国人民解放军联勤保障部队第九四O医院消化内科，兰州7300502宁夏医科大学总医院消化内科，银川7500013兰州大学第二医院消化内科，兰州730030阖言储:禺IJ霞,584778162(ORQD:0009-03-4791-9049)法政聪，zhangjiucong(ORQD:OOOO-OoO340063033)摘要：药物性肝损伤(DlLI)的发生率呈逐年上升趋势且损伤机制并不明确，针对DlU的治疗药物、肝脏支持系统及肝移植均有一定的局限性。因

2、此，寻找更安全有效的治疗方法已成为当下研究的热点。间充质干细胞及其外泌体可通过减轻肝脏炎症反应，促进肝细胞增殖及再生、抗肝细胞凋亡，改善氧化应激和免疫调节等机制减轻肝损伤.本文就间充质干细胞及其外泌体在药物性肝损伤治疗中的作用进行简要综述，以期为进一步研究提供参考。关键词：间质干细胞；外泌体；药物性肝损伤基金项目：甘肃省卫生健康行业科研项目(GSWSKY2023-34);第九四。医院研究生导师专项课题(2023YXKY020)悌九四。医院青年培育项目(2021yxky054);中央高校优秀青年团队培育项目(31920220065)；甘肃省非感染性肝病临床医学限中心(2UR7RA017)Role

3、ofmesenchymalstemcellsandtheirexosomesinthetreatmentofdrug-inducedliverinjuryXINGGuojing1,2,LUOLongbng,WANGLjfeiT,WANGShUnnaLZHENGXiaofeng3,LULixia),ZHANGJiung.(1.DepartmentofGastroenterology,The94CihHospitalofJointLogisticSupportForceofPLA,Lanzhou730050,China;2.DepartmentofGastroenterology,GeneralH

4、ospitalofNingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750001,China;3.DepartmentofGastroenterology,TheSecondHospitaIOfLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China)Correspondingauthors:LULixia.584778162(ORCID:0009-0003-4791-9049),ZHANGJiucong,zhangjiucong(ORCID:000a0003-400&3033)Abstract:Theincidencerateofdrug-inducedli

5、verinjury(DILI)isincreasingyearbyyearwithunknownmechanisms,andthetreatmentmethodsforDILImainlyincludedrugsrliversupportsystems,andlivertransplantati,allofwhichhavecertainlimitationsTherefore,thesearchforsaferandmoreeffectivetreatmentmethodshasbecomearesearchhotspotatpresentStudieshaveshownthatmesenc

6、hymalstemcellsandtheirexosomescanalleviateliverinjurybyreducingliverinflammationzpromotinghepatocyteproliferationandregeneration,inhibitingtheapoptosisofhepatocytes,improvingoxidativestress,andregulatingimmunity.ThisarticlebrieflyreviewsteroleofmesenchymalstemcellsandtheirexosomesinthetreatmentofDll

7、,soastoprovideareferenceforfurtherresearch.Keywords:MesenchymalStemCells;Exosomes;DrugInducedLiverIryuryResearchfunding:GansuProvinceHealthCareIndustryResearchProgram(GSWSKY2023-34);SpecialProjectsforGraduateStudentSupervisorsofthe94OthHospitalYouth(2023YXKY020);YouthFormationProgramofthe940t1Hospit

8、al(2021yxky054);ProjectofExcellentYouthTeamTrainingfortheCentralUniversities(31920220065);GansuProvincialClinicalMedicalResearchCenterforNon-InfectiousUverDiseases(2UR7RA017)药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤I，是常见的药物

9、不良反应，可在短期内造成肝衰竭，甚至死亡。据估计，我国DILl的年发生率至少为23.8/10万，高于其他国家12)。N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素、水飞蓟素等药物虽然对DILI有一定治疗作用，但疗效和安全性有一定局限性【351o人工肝作为一种临时肝支持系统，因其设备复杂、体积大，限制了其应用IM肝移植是目前唯一有效手段，由于器官供体短缺、免疫排斥反应和医疗费用高限制了其应用。近年来，间充质干细胞(mesenchymalStemCe%MSC)在DIU治疗中的潜在优势逐渐突显，越来越多的研究表明，MSC可通过其归巢能力、肝源分化、免疫调节和旁分泌效应促进肝细胞再生及减少肝细胞凋亡，从而减轻肝损伤。M

10、SC来源的外泌体(mesenchymalstemcel!-derivedexosome,MSC-EXO)具有到以MSC的功能,不仅无致瘤风险，且具有更低的免疫原性、较长的循环半衰期、良好的渗透性和生物相容性m,在肝损伤的治疗中颇受关注。因此，本文将从MSC和MSC-EXO的作用及干预DILI的作用机制进行综述，以期为DILI的诊治提供新的思路。1MSC及其外泌体概述1.1MSC概述MSC是一种具有纺锤状结构和塑性底物黏附特性的非造血干细胞,具有强大的自我更新能力，可分化为中胚层谱系细胞和其他外胚层谱系细胞l81目前，已从脐带、月经血、脂肪、骨髓等组织中分离出MSC,临床常用的主要来源为骨髓、脐

11、带血和脂肪组织。MSC表达表面标志物CD73、CD90和CDl05,但不表达造血标志物CD45、CD34、CD1411CD79plMSC具有多种生物学作用，如多谱系分化、免疫调节、血管生成、抗凋亡、抗纤维化活性和组织修复lM,此外，还释放多种生物活性成分(包括蛋白质、生长因子、趋化因子、微小RNA(microRNA,miRNA)和细胞因子)，参与组织修复及再生.MSC如此强大的功能被认为是细胞治疗中最有前途的干细胞类型之一，已在肌肉骨骼系统、神经系统、心肌、肝脏、角膜、气管和皮肤等相关组织得到广泛研究和应用叫1.2外泌体概述外泌体是直径为40160nm的细胞外囊泡，存在各种体液中并且可由多种细

12、胞分泌；其携带大量生物活性物质，如DNA、mRNA、非编码RNA、脂质和各种蛋白质，不仅在细胞间物质转运和信号转导中起着重要作用，还在各种病理生理条件下作为诊断性的生物标志物和治疗载体，具有巨大的潜力”打。此外，外泌体还含有大量的膜联蛋白、四跨膜蛋白家族(如CD63、CD81和CD9)O麻克蛋白(如HSp60、HsP70和HSp90).早期研究表明,外泌体在炎症、细胞凋亡、凝血、细胞内信号传导、抗原呈递和细胞稳态等多种生物活动中起着至关重要的作用6】。MSC-EXO作为MSC旁分泌作用的关键成分，不仅含有细胞因子、生长因子、信号脂质、mRNA和调节性miRNA,还表达血管内皮生长因子、细胞外基

13、质金属蛋白酶诱导剂和基质金属蛋白酶9,这些因子在血管生成和组织修复中发挥重要作用17,MSC-EXO作为一种新型的无细胞疗法，已被应用于各种疾病模型中，刨用懈、心血管、免疫、肾脏、肌肉骨骼、肝脏、呼吸系统、眼部和皮肤疾病以及癌症【描。2MSC及其外泌体移植治疗DILI的作用机制2.1减轻肝脏炎症反应肝细胞作为肝实质细胞的重要组成部分，生理功能独特、所处环境特殊，极易在各种药物作用下受到侵袭而发生炎症反应。因此，有效减轻肝脏炎症反应被认为是缓解肝损伤的重要措施.在对乙酰氨基酚(APAP)引起的肝损伤模型中，损伤的肝组织可分泌多种细胞因子，如IL-10、IL-6、IL-8、单核细胞化学引诱雷白-1

14、、生长调节蛋白、肿瘤坏死因子(X(TNF-a)、转化生长因子-01、血版衍生生长因子、血管内皮生长因子和基质细胞衍生因子1等，这些细胞因子可有效诱导MSC迁移到受损肝脏部位，促进受损组织修复【9)。Salomone等(刈给APAP诱导的肝损伤大鼠移植脂肪组织MSC,发现其可使血浆ALT和AST表达下调、凝血酶原时间减少、血氨水平正常；HE染色显示肝组织坏死也被完全抑制。人脐带MSC(humanumbilicalcordmesenchymalstemcell,hUC-MSC)给药不仅可以改善APAP诱导的肝损伤小鼠血清ALT水平、病理损伤；还可抑制肝脏促炎细胞因子和趋化因子包括TNF-,IL-l

15、,单核细胞趋化蛋白-1和趋化因子(CXC基序)配体1mRNA水平，并减少巨噬细胞、中性粒细胞向肝组织浸润。特别是NotCh激活的hUC-MSC,可大大增强上述抗炎活性和治疗作用2U。MSC-EXo是一种重要的旁分泌效应体，在组织、器官损伤修复过程中可有效降低肝脏炎症反应，避免肝组织进一步损伤、恶化。在D-氨基半乳糖/脂多糖(D-GaIN/LPS)诱导的小鼠肝损伤侬中,脂肪组织MScEXO可通过抑制miR-17介导的硫氧还蛋白互作蛋白减少肝巨噬细胞中NoD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的活化来改善肝脏炎症反应【22。此外，在TNFy预处理后，hC-MSC释放大量富含miR-2

16、99-3p的外泌体,可通过抑制NLRP3通路的激活来减轻炎症并促进肝组织修复（叫由此可见，除了MSC和MSC-EXO在减轻肝脏炎症反应，维持肝脏稳态方面发挥重要作用；外泌体相关非编码RNA也在肝脏保护作用方面发挥重要作用，为肝损伤的治疗提供了新的方向和依据。2.2促进肝细胞增殖及再生肝脏损伤后，肝细胞增殖及再生是肝脏从损伤中恢复所依赖的一个重要过程，在肝细胞存活和肝稳态中起着至关重要的作用，也是治疗DILI的重要途径MSC迁移至受损肝脏后发生肝源分化，并释放生长因子，如肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、IL-6、纤维蛋白原和转化生长因子-等促进肝细胞增殖及再生4】。在胺碘酮诱导的体内外肝损伤模型中，脂肪组织MSC不仅可以增加损伤肝细胞的细胞活力、阻止细胞凋亡途径的激活、刺激启动期基因的表达，还可使免疫细胞浸润减少及再生反应增强，显著减弱小解损伤MSC-EX