肝硬化凝血障碍机制的再认识.docx

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1、I:10.12449/JCH240330肝硬化凝血障碍机制的再认识孙荣荣L2,贺娜I,张粉娜、张心怡2,王梓依2,王辉2,边娜娜2,闫红林11西安医学院第一附属医院消化内科，西安7100772西安医学院研究生院，西安710021阍言储：闫红林，yanhonglin666(ORQD:09-03-3060-7348)摘要：肝脏在维持机体凝血和抗凝动态平衡中发挥重要调节作用.肝硬化患者抗凝与凝血的动态平衡很脆弱，会因凝血因子减少,血小板计数下降，纤溶亢进而增加出血风险,同时还会因血管性血友病因子、凝血因子Vill升高，抗凝蛋白C、抗凝蛋白S阐氐，凝血酶生成潜力增加，抗纤溶成分的改变而形成血栓。本文对

2、肝硬化凝血障碍的机制进行综述，以期对临床医生关于肝硬化患者的出血或血栓性疾病的预防和治疗提供帮助。关键词：肝硬化；血液凝固；出血；血栓形成基金项目：陕西省教育科学“十三五”规划课题(SGH20Y1330)；佑安肝病传颊专科医疗联盟专项基金(LM202003);陕西基础M学(化学、生物学)研究院2022年度基5蝌学研究计划项目(22JHQ091)Re-understandingofthemechanismofcoagulationdisorderinlivercirrhosisSUNRongrong12,HENa1,ZHANGFenna,lZHANGXinyf,WANGZiyf,WANGHtf,

3、BIANNansf,YANHonglin1.(1.DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofXianMedicalCollege,Xian710077,China;2.GraduateSchooIofXianMedicalUniversity,Xian710021,China)Correspondingauthor:YANHongIin,yanhonglin666(ORCID:0009-0003-3060-7348)Abstract:Theliverplaysanimportantregulatoryroleinmaint

4、ainingthedynamicbabnceofcoagulationandanticoagulationintebody.Suchdynamicbalanceisfragileinpatientswithlivercirrhosis,andtheriskofbleedingcanbeincreasedduetoreductionsincoagulationfactorsandplateletcountandexcessivefibrinolysis;meanwhilezthrombuscanbeformedduetotheincreasesinvonWillebrandfactorandco

5、agulationfactorVIn,thereductionsinanticoagulantproteinCandanticoagulantproteinS,teincreaseinthrombin-generatingpotential,andalterationsinantifibrinolyticcomponents.Thisarticlereviewsthemechanismsofcoagulationdisorderinliverdrrosis,soastohelpclinicianswiththepreventionandtreatmentofbleedingorthrombot

6、icdisordersinpatientswithlivercirrhosis.Keywords:UverQrrhosis;BlOOdCOagUIatiOn;Haemorrhage;ThrombosisResearchfunding:ShaanxiProvincialEducationScience13thFive-YearPlanProject(SGH20Y1330);YouanSpecialistMedicalAllianceforLiverandInfectiousDiseasesSpecialFund(LM202003);ShaanxiInstituteofBasicScience(C

7、hemistryandBiology)2022BasicScienceResearchProgrammeProjects(22JHQ091)肝硬化患者既往被认为易发出血，很少发生血栓，血小板计数、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间等常规凝血实验结果也支持该观点.然而，常规凝血试验不能准确反映这些凝血变化，可能低估止血潜力0目前，翻单性试验(viscoelastictest,VET)和凝血酶生成试验(thrombinproductiontest,TGA)弥补了这一方面的缺陷，发现肝硬化患者可发生血栓前变化以代偿出血性变化，最终导致新的凝血再平衡。这种平衡相当脆弱，易倾向于出血或血栓，这种出血与血

8、栓并行的发病机制不甚清楚，需要进一步研究。本文将详细阐述肝硬化患者凝血系统可能发生的复杂改变，对出血与血栓并行的发病机制进行分析。1血小板聚集力和活化增加或可解释肝硬化患者血小板计数减少与出血之间的不相关性肝硬化患者由于脾功能亢进、血小板生成素减少，肝炎病毒对骨髓的感染11-21以及酒精对骨髓功能的抑制3导致血小板计数减少.而血小板减少既往被认为是肝硬化患者出血风险高的因素之一o但是，Basili等随访了不同程度的肝硬化患者发现血小板计数减少与出血之间的不相关性，考虑可能与血小板功能有关，而血小板聚集是血小板功能的标志物，与肝硬化的严重程度和血小板减少的程度无关但是，血小板聚集功能的检测既往受

9、技术或者实验方法所限无法排除血小板计数的影响值得注意的是，近期一项研究【5】引入了血小板聚集与血4瓶诩蛇间的匕睥(plateletratio,PLTratio)这一标准化指标，弥补了这一缺陷，可见肝硬化患者血小板聚集能力高于健康人o此外，也有研究I表明肝硬化患者的血小板产生大量异前列烷，而异前列烷是类花生四烯酸，可通过激部I蛋白Gp11bffla(glycoprotein11bI11a,Gp11bma)促进血小板聚集。以上研究均表明肝硬化患者血小板聚集能力增加。同时，可溶性糖蛋白Vl(solubleglycoproteinVI,SGPVD是血4橱舌化标志物。Egan等首次报告了混合病因的代偿性

10、肝硬化患者的GPVl依赖性血小板活化增加。随后，Matsui等前瞻性地测量了接受肝切除和脾切除的肝硬化患者的SGPVl水平，发现肝硬化患者在手术前后仍处于高凝状态并伴血小板活化。此外，磷脂酰丝氨酸也可作为血小板活化的指标磷脂酰丝氨酸阳性肝硬化患者血小板数量较健康人高，再次阐明了肝硬化患者的血小板活化水平增高8。肝硬化患者血小板聚集能力增加、血小板活化水平增高可能抵消低血小板计数和高血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF)水平，戢的小板减少症与肝硬化出血之间不显著的相关性，表现出再平衡的凝血.2促凝血因素和抗凝血因素的再平衡2. 1凝血因子Vnl(FVIn)增加、抗凝蛋

11、白C(PC)降低及FV11IPC比率与肝硬化高凝状态的关系肝硬化时，促凝血因子和抗凝血因子的水平均降低，但有研究(1)表明肝硬化患者的FvIll水平可高于正常人，且其增加与肝硬化严重程度有关。凝血因子FVIn主要在肝姿内皮细胞中合成，可促进血凝块形成。而肝硬化患者内皮蛋白生成异常、折叠错误111】、分解代谢受损112L以及低密度脂蛋白受体相关蛋白表达(介导Fvln的清除)减少或PC缺乏13-141等可导致凝血因子FVln水平增加而高FvIn水平可能与血液高凝状态有关有研究J使用血栓调节素修饰的凝血酶生成测定(thromboregulator-modifiedthrombinproduction

12、assayrTM-TGA)的方法，发现FVIn或PC正常化(endogenousthrombinpotential,ETP)降低，可以完全恢复正常的凝血表型，这或许可以说明PC降低或FVnl升高可导致血浆高凝状态然而由于该研究尚未排除其他的混杂因素，这可能会对结果产生影响。/收口白S(anticoagulantproteinS,PS)水平的激素依赖性变化，可能导致对PC的敏感性较低。此外,FVID/PC比率与肝硬化高凝状态的关联也存在争议。有研究表明肝硬化患者的FVI11PC比率显著高于健康人群，可作为促凝血失衡的指标，反映患者高凝状态.但是，SChieiner等g通过TM-TGA测定，发现F

13、V11IPC与血栓形成无关，不能反映凝血，并不是高凝状态驱动疾病进展的证据.但这可能是因为FV11PC与凝血酶生成之间的相关性被肝病严重程度所混淆，且该研究人群主要是急慢性肝衰竭患者，对于肝硬化人群的研究尚需进一步完善。随后，Bos等发现肝硬化中的FWPC匕蟀与TM-TGA也不相关，这或许可以表明SChieiner等s)研究也受实验方法所限，实验结果可能需要进一步验证。可能是由于凝血酶生成测定不代表单一程序,也没有标准化，所以在执行、试剂组成方面有所不同，致使获得的结果也不尽相同C7.总之，肝硬化患者FVin增加以及抗凝血因子(如PC)的减少可能抵消凝血因子的减少，这可以解释促凝血因素和抗凝血

14、因素的再平衡。但是，有关FVI11PC比率与肝硬化高凝状态关联的大型研究很少，未来仍需要进一步研究与验证。2.2 VWF上调与血管性血友病因子裂解蛋白酶13(ADAMTS13)降低可重新平衡低血小板计数和血小板功能障碍ADAMTS13主要由肝星状细胞和内皮细胞产生，可特异性地切割多聚体VWF。ADAMTS13活性和VWF抗原水平之间的不平衡与肝硬化的严重程度有关，随着肝硬化的进展,ADAMTS13活性水平逐渐下降，而VWF抗原水平逐渐升高(叩.有研究I报道，adamtsi3酶与VWF底物之间的不平衡可能与静脉血栓栓塞形成、血小板微血栓形成的高风险状态有关。然而，肝硬化患者出现这种不平衡的机制仍

15、需进一步研究与验证o值得注意的是，尽管肝硬化患者血浆中的ADAMTS13活性显著降低这一观点已取得共识，但肝病患者的ADAMTS13水平仍有所争议l201o有研究使用不同药物诱导小鼠肝脏病变，发现用二甲基亚硝胺诱导的小鼠ADAMTS13水平降低LCQ4诱导的小鼠ADAMTS13水平升高Ml.这可能是由于二甲基亚硝胺造成了肝星状细胞的损伤所致。总之，ADAMTS13活性降低VWF抗原代偿性升高,进而激血小板聚集，从而出现低血小板计数和血小板功能障碍与出血之间不显著的相关性。此外,ADAMTS13活性的变化是原发性的还是继发性的，是否为潜在的血栓前因素目前尚有争议，需要进一步研究来验证31.vWF

16、由内皮细胞释放，可携带FVnl与胶原纤维和血小板结合，从而形成血栓。肝硬化患者内皮生成增加、内皮功能障碍，以及肝脏清除降低均可导致VWF水平升高。肝硬化患者VWF抗原和VWF活性均升高，但vWF活性vWF抗原比率较低154L表明了最大分子量的VWF多聚体相对减少41.也有研究4】发现在肝硬化中大分子量多聚体的比例较低，这一现象与ADAMTS13减少是相矛盾的，或许是因为体内血小板活化降低，小分子量VWF多聚体的清除率降低与大分子量VWF多聚体的消耗增加所致。2.3 PC、PS和抗凝血酶缺乏，但凝血酶生成潜力正常或增加可以部分解释肝硬化患者为何凝血与血栓并存肝硬化患者PC、PS和抗凝血酶缺乏易致血液凝固。但是也有研究1251发现在肝硬化患者中的硫酸肝素和硫酸皮素水平(类似肝素的抗凝特性)增加，可以通过防止血栓形成和促进血管内血液流动来维持凝血平衡。值得注意的是，血