原发性胆汁性胆管炎遗传易感性的研究现状.docx

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1、综述Dol：10.12449JCH240328原发性胆汁性胆管炎遗传易感性的研究现状赵春梅，马狄，邰文琳昆明医科大学第二附属医院检验科，昆明650032通信作者：邰文琳，taiwenlinlin(ORCID:0000-0002-8278-929X)摘要：原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以胆管上皮细胞变性坏死为主，好发于中老年女性，具有强烈的遗传倾向性的肝脏自身免疫性疾病。随着全基因组关联分析(GWAS)的不断发展，PBC的遗传易感性备受关注。本文阐述了与PBC密切相关的遗传易感基因的研究进展，以期为PBC治疗提供有效靶点。关键词：原发性胆汁性胆管炎；疾病遗传易感性；HLA抗原基金项目：国家自

2、然科学基金(82060385)；昆明医科大学2023年耐生创新基金(2023S321)CurrentstatusofresearchonthegeneticsusceptibilityofprimarybiliarycholangitisZHAOChunmei,MADi,TAIVeli.(DepartmentofClinicalLaboratory,TheSecondAffiliatedHospitalOfKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)Correspondingauthor:TAIWenlin,taiwenlilin(3)(ORCID

3、:0000-0002-8278-929X)Abstract:Primarybiliarycholangitis(PBC)isaliverautoimmunediseasewithastronggenetictendencycharacterizedbythedegenerationandnecrosisofbileductepithelialcells,anditisoftenobservedinmiddle-agedandelderlywomen.Withthectinuousdevelopmentofgeme-wideassociationstudies,thegeneticsuscept

4、ibilityofPBChasattractedmoreandmoreattention.ThisarticleelaboratesontheresearchadvancesinthegeneticsusceptibilitygenescloselyassiatedwithPBC,inordertoprovideeffectivetargetsforthetreatmentofPBC.Keywords:PrimaryBiliaryCholangitis;GeneticPredispositiontoDisease;HLAAntigensResearchfunding:NationalNatur

5、alScienceFoundationofChina(82060385);PostgraduateInnovationFundofKunmingMedicalUniversityin2023(2023S321)旦;旦管炎(primarybiliarycholangitis,PBC)是一种以肝内小胆管破坏为特征的慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病m。近年来PBC的发病人数逐年增多，呈现全球性分布，多个国家及地区的流彳诵学数据分析结果均显示，PBC的发病率呈逐年增高趋势。PBC病理表现为肝内小胆管非化脓性破坏性炎症(3L血清学标志是抗线粒体抗体(AMA)阳性，存在于90%95%的PBC患者中具有较高的诊

6、断敏感度和特异度；最常见的症状是疲劳和皮肤瘙痒。目前被批准的一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA),主要通过调节胆汁酸代阖,来改善PBC月旦汁淤积。目前PBC的发病机制还处在探索阶段，主流观点认为其发病机制主要与肝脏免疫系统失衡有关。PBC的病因是多因素的，遗传调控异常、微生物感染、黏膜免疫的失调【5】、胆管上皮细胞的损伤等均会导致PBC的发生。其遗传调控异常主要与人类白细胞抗原(HLA)和非HLA(non-HLA)基因有关,而易感基因又与免疫失调有关。因此，进一步研究PBC的易感位点对PBC早期诊断以及靶向治疗具有重要的临床意义0现将PBC相关易感基因的研究现状介绍如下。1 PBC的遗传学研究

7、近年来，随着全基因组关联分析(geme-wideassodationstudy,GWAS）和基因测序等遗传学研究的开展，人们对PBC遗传学的认识不断加深Ornolfsson等建）研究发现PBC患者一级亲属的发病率高于健康人群；Selmi等发现同卵双胞胎患PBC的可能性更高；女性患PBC的概率高于男性（8-91.上述流行病学数据均提示PBC存在一定的家族遗传和性别相关性，遗传易感性可能参与PBC的发病过程。中年女性易感PBC可能与X染色体（ChrX）单倍性不足、X失活导致的DNA高度甲基化有关9。L雌激素经典受体ERa在PBc患者肝内胆管中高表达，ERa介导的信号通路激活会导致小胆管炎症和损伤（

8、111,这可能也是女性PBC高发的原因之一GWAS研究鉴定出了许多与PBC易感性显著相关的遗传位点，包括HLA-DR.HLA-DQ.L-12A.MMEL1、STAT4、TNFSF15.TNFSF12A.TNFAIP3xORMDL3、DPEP2xCXCR5、CXCR6xMYC.WDFY4和CD226等（除（表1）.GWAS研究显示HLA基因位点与PBC的关联最强【，而在HLA基因位点中，HLA-DR与PBC的发生发展相关性最强I】PBC易感基因能够促进炎性细胞因子和抗体的产生，最终导致小胆管上皮细胞损伤（I）。可见，遗传因素与PBC发生发展的关系密切而遗传因素在PBC发展中的致病机制可能与IL-

9、12介导的信号传导、细胞对肿瘤坏死因子（TNF）的应答以及B淋巴细胞的激活、崎吩化有关咐e2 PBC相关的HLA易感基因候选基因基因位置SNP组合产值匕值比（95%可信区间）HLA-DRA6p21rs92686442.41x1030.51(0.44 0.59)HLA-DPBl6p21rs95012518.1710-13194( 161-2 33)ILlRLl2ql2. 1rsl27121335.19109L 14( 107-121)IL-12A3q25. 33rs4854994.20102120( 101-144)IL-12RB2lp31. 3rsll2090504.104127( 111-1

10、44)CXCR5llq23. 3rs715412L 30102126( 105-152)DDX6 , CXCR5llq23. 3rs778716189.1210-14155( 138-174)CCL202q36. 3rs49733412. 341(100.82(0.740.90)TNFSF15 , TNFSF89q32rs49794678.281012140( 127-154)Tnfrsfia12pl3. 31rs4149576L U1(51 35( 1 18- 155)TNFAIP36q23.3rs6933404L 271(10L 18( 109-127)ORMDL3 , GSDMB , I

11、KZF317ql25. 58x10L381)SNRPGP82q36. 3rs49733412.3410100.82(0.740.90)ARID3A19pl3. 3rs22385715.2410-10.77nFCRL3lq32.1rsll72144678.55x10-3DNMT3A3q24.2rs6807549L 37103RARB4q24rs791096548.5610sTRIM14IOqll. 23rs761298634.83x10。WDFY4llpl5. 5rs32168.17W2TMEM1636q21rs41344666.71x10-7RPL3 , SYNGRl22ql3. 1rsl37

12、603206x100.68 ( 0.59 0.79)HFlZ220ql3. 33rs79267778L87lOY4.20( 167-10.58)表1与中国PBC显著相关的易感位点Table 1 Susceptible loci significantly associated with Chinese PBC注：1） 95%可信区j眨； SNP , W多雌HLA不仅参与许多感染性疾病的发生，而且在PBC发病过程中发挥重要作用。HLA参与炎症反应、参与内外源抗原肽的呈递，诱导免疫耐受和参与免疫调节。HLA包含三类基因：I类（HLAAHLA-B和HLA-C）、II类（HLA-DR、HLADQ和HL

13、AQP等）和DI类（C4AC4B和TNF等）。HLA-I类基因主要向CD8*T淋巴细胞呈递内源性抗原肽，而口类基因主要识别和呈递外源性抗原肽，进而激活CD47淋巴细胞o两类基因均将加工后的抗原呈递给免疫细胞，然后免疫细胞激活下游免疫应答。大量研究表明，参与PBC发病的主要是HLA-II类基因HLA-11类基因中的HLA-DQAl04:Ol与PBC相关性最强】.Liu等12选取加拿大和意大利PBC人群进行大规模研究表明，HLA基因区中与PBC最显著相关的SNP位点位于HLAQRB和HLAQQBl之间。Wang等122)的研究结果提示，HLA-DRBl和HLA-DQBl区域与PBC关联性最强，这与

14、Liu等报道的研究结果相似。HLA-DRB1*O8与PBC发病强相关123LHLADRB1O8和DRB1,O2等位基因被鉴定为PBC的危险基因，而DRBfll和DRB13贝(J是PBC的保护等位基因【24。中国PBC人群中HLA-DRB108:(B可显著增加PBC的遗传易感性，HLA-DQB1*O3:01和HLA-DRBlF:01是其像P性基因。对3个PBC家族进行了全外显子测序，发现新HLA-DRBl等位基因氨基酸变异对肽结合特性至关重要，推动PBC发生发展(25).DRBI08:01和DRBIll：01等位基因在肝脏中发挥相反的免疫调节作用，均能与肝脏自身抗原PDC-E2结合，破坏或促进机

15、体的自身免疫耐受，进而影响PBC的遗传易感性叫盛发现，HLAH类基因可能影响PBC患者的肠道微生物群组成和疾病严重程度，这表明HLA基因可能通过影响肠道菌群组成，从而加剧PBC胆汁淤积。3 PBC相关的非HLA易感基因尽管HLA基因与PBC的相关性较强，但大多数PBC患者并不携带常见的HLA基因。因此，HLA基因并不能解释PBC的整个遗传易感性，还需要非HLA基因位点参与解释PBC发病。3.1 1面超然逼白1样蛋白3(serummucinHikeprotein3,ORMDL3)ORMDL3位于人类染色体17q21上，是一种内质网膜蛋白，编码锚定在内质网中的跨膜蛋白基因家族ORMDL3的功能主要与内质网的态8、炎症反应9】和内质网应激反应有关13。).单细胞测序后发现C)RMDL3+胆管细胞与巨噬细胞和单核细胞的抗原呈递功能有关，提示ORMDL3+胆管细胞在PBC的发病机制中起着重要的免疫调节作用】。Schmi