Phelan-McDermid综合征的神经精神表现及其诊治研究进展2024.docx

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1、Phelan-McDermid综合征的神经精神表现及其诊治研究进展2024摘要Phelan-McDermid综合征是由SHANK3基因单倍体功能不足引起的临床表现多样的罕见病，主要症状包括肌张力低下、智力障碍、语言发育迟缓、孤独症谱系障碍表现等，目前尚无有效的治疗方法。本文综述了该病可能的发病机制、药物研究进展，并重点描述了神经精神失代偿的表现及治疗措施。Phelan-MCDermid综合征(Phelan-McDermidsyndrome,PMS)是一种罕见的高度特异性遗传疾病,与0.5%2.0%的孤独症谱系障碍及2%的中重度智力障碍有关，发生率为2.5106101061,目前全世界发现300

2、。多例，其中国内不足百例。PMS是由位于22号染色体长臂末端区域(22ql3.3区域)的SHANK3(SH3andMultipleAnkyrinRepeatDomains3)基因单倍体功能不足引起，基因变异程度不一，可有末端或间质缺失、易位、突变或环状染色体等2,3oPMS的临床表现多样，主要为智力障碍、语言发育迟缓、孤独症谱系障碍、肌张力低下，还可见癫痫、肾畸形、胃肠道疾病、心脏缺陷等，而随着年龄的增长，部分患者会出现明显的精神行为症状，甚至退化4,5,6oPMS的诊断主要通过分子遗传学检测，如染色体微阵列分析(chromosomalmicroarrayanalysis,CMA)和基于二代测

3、序(nextgenerationsequencing,NGS)的基因组拷贝数变异测序(CoPynumbervariationsequencing,CNV-seq)6,7o本文将对PMS的研究进展做以下综述。一、PMS的发病机制SHANK3基因编码谷氨酸能神经元突触后致密区(PoStSynaPtiCdensity,PSD)的主支架蛋白，该蛋白参与形成突触后复合物，能协调突触后大分子信号复合物的组装，参与信号通路的组织8。1.突触功能障碍：SHANK3蛋白在皮质和纹状体的谷氨酸能突触正常发育中发挥关键作用，该基因缺陷的小鼠可表现出与PMS临床特征相一致的行为缺陷9。动物实验已证明SHANK3基因中

4、断会导致突触功能失调10,SHANK3表达下降不仅会导致树突数量减少，也会使突触传递下降。近年来，基于人诱导多能干细胞(human-inducedpluripotentstemcell,hiPSC)技术的研究更进一步证实在人与动物的神经生理水平上，SHANK3缺陷均能导致谷氨酸能信号传导受损,Breen等11发现SHANK3缺陷导致早期发育通路受到影响，涉及突触前和突触后的信号传导以及Wnt信号通路等。AIi等12在小鼠中发现SHANK3基因变异导致中间神经元对突触的抑制性输入减少，引起树突棘钙内流异常升高，并提出突触钙失调是导致功能障碍的关键微电路机制。2.脑白质受损：研究发现PMS患者存在

5、多种大脑结构异常，包括皮质萎缩、白质异常、脑室扩大、纹状体和左苍白球体积减小、轻度小脑异位等4oPagani等13发现SHANK3基因缺失与短程皮质投射受损、灰质体积减小有关，并破坏前额叶和前纹状体的功能连接。随后JeSSe等14在一项研究中发现PMS患者脑内白质改变尤其显著，主要集中在长程纤维束，特别是钩束和额枕下束。BaSSeU等15也发现患者中钩束明显异常，下纵束改变差异无统计学意义。这些白质纤维束共同扩展额、颍、枕叶之间的环路，并沟通杏仁核、纹状体、海马等,与情景记忆、情绪识别、社会交流、语义学习等密切相关。因此，推测PMS是一种脑白质疾病。Malara等16最近的研究显示SHANK家

6、族蛋白在髓鞘也有表达，并且SHANK3蛋白缺陷会影响中枢和周围神经的髓鞘形成，他们推测髓鞘的损伤也是PMS发病机制之一。3.基因表达调控：SHANK3基因具有多个基因内启动子和多个可变剪接外显子，可能导致多个蛋白异构体，还受到DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传机制的调控。同时SHANK3蛋白的丰度会受泛素-蛋白酶体系统、磷酸化等动态调节，比如MEK/ERK2通路中的激醐会通过磷酸化SHANK3蛋白促进其泛素化降解，从而破坏该蛋白的稳定性17。该基因表达还受炎症和激素的调控，环境因素也会参与，比如压力刺激会导致PMS患者出现行为恶化。Lirl等18研究发现突触后复合物组成之一的Homer蛋白，

7、在应激下会与被诱导出现的Homerla竞争，SHANK3AC/+小鼠由应激诱导出的社会功能缺陷可在SHANK3C/+;Homerla-小鼠中得到缓解，其受损的基因表达和突触功能也在后者得到改善。此外，还有证据表明22ql3.3区域中相邻基因的改变对PMS临床表现也有贡献19。二、PMS的神经精神失代偿1.基因型与表型：PMS的致病基因变异范围大小与其表型严重性之间存在正相关，通过综合分析，根据基因型不同可以将PMS分为3类：（1）序列变异；（2）I类缺失,包括仅有SHANK3或带有ARSA和（或）ACR和RABL2B的SHANK3（注：这三个基因预计不会影响PMS的表型）；（3）11类缺失，所

8、有其他缺失20。11类缺失的个体有更多躯体特征，如肾畸形、脊柱异常和步态共济失调等。与之相比，I类缺失或序列变异个体发育程度更好，认知能力更高，有更好地沟通和社会参与能力，但这类患者更易被识别出神经精神症状，退化会更明显21。2.神经精神失代偿表现：PMS患者神经精神症状往往在青春期或成年早期出现，71%发生在920岁之间，1620岁是发病高峰22。近年来，神经精神失代偿已成为PMS中的重要研究领域。约54%的PMS患者可能符合双相情感障碍的标准，由于他们存在智力障碍，除了常见症状外，可能表现出频繁尖叫或发出其他噪声，活动中突然加速或无法静坐22;或表现为丧失主动性、强迫加重、脱抑制行为。在部

9、分患者中发现了触发因素，如感染或月经22,23oSHANK3基因变异与精神分裂症也密切相关，PMS患者中5%可能出现精神病性症状20,值得注意的是，PMS患者若有严重的智力障碍，上述症状会被掩盖。PMS患者中73%90%的人伴有睡眠障碍,其发生率随年龄增长而增加，0-3岁约56%,18岁以上有90%,主要表现为入睡困难、睡眠维持困难，以及遗尿、夜惊、梦游、睡眠呼吸暂停等，精神症状以及胃肠道问题、癫痫发作和热量调节失常均可导致睡眠障碍24,25o睡眠障碍可能是早期心境障碍的一部分，有效治疗潜在的心境障碍会是解决问题的关键6o对PMS患者的睡眠情况进行常规筛查评估及干预，有利于改善患者及其照料者的

10、生活质量。与其他广泛性发育障碍一样，PMS也会出现退化。不同的是，PMS中的退化在各年龄段都可发生，最早常发生于儿童中期，影响认知、语言、运动和生活技能，语言的倒退往往先于其他领域26,27o退化的诱因分为生物因素，如发热、感染、激素水平、恶性综合征等；和环境因素，如生活压力事件等5。退化大多在精神症状发生后的1年内出现，此后3年中有一半以上能获得最低程度恢复，但很少完全恢复5,28o退化的长期存在，可能是由于SHANK3单倍体功能缺陷导致个体在精神和躯体事件后恢复能力受损。此外，还有个案报道合并偏色性白营养不良症29、2型神经纤维瘤30、多发性硬化31也与退化相关。近来一项对24例患者的回顾

11、性研究提出了退化发展模型:第一阶段，常在儿童中期，以语言技能的显著下降为特征；第二阶段，退化的停滞期；第三阶段，急性神经精神衰退，如发生紧张症、幻觉、妄想等；第四阶段和最后阶段，通常发生急性事件，如严重的疾病、激素变化或社会心理压力刺激，随之产生严重的神经运动性退化32。紧张症样表现也常在I类缺失或序列变异患者中报道，除了紧张症的典型症状，还可表现为突出的、无目的的不安、激动、不典型的攻击或自伤，类似于澹妄性躁狂6,33o智力残疾诊断手册第二版(DiagnosticManual-intellectualDisability2,DM-ID2)中指出，缄默、刻板行为、造作和扮鬼脸可以是智力障碍的特

12、征，模仿言语可以是孤独症的特征，因此需要明确病史并仔细鉴别。紧张症会导致危及生命的并发症，其识别和治疗至关重要，且漏诊或缺乏及时处理还会导致慢性化。三、PMS的药物治疗进展1 .针对下游目标：胰岛素生长因子1(insulin-likegrowthfactor-1,IGF-I)能穿越血脑屏障，在中枢神经系统发育过程中发挥作用。临床前研究表明，IGF-I可以恢复神经元中树突棘的正常密度，逆转突触可塑性缺陷34。Kolevzon等35,36的2项随机双盲试验证明了IGF对PMS的核心行为症状，如社会退缩、感觉反应性症状、重复行为和多动症有改善作用，并具有良好耐受性。但IGF-I的治疗存在低血糖等风险

13、，且成本很高，替代方案的研究应运而生。重组人生长激素(recombinanthumangrowthhormone,rhGH)可促进IGF-I水平增加，且无低血糖风险。Sethuram等37证明rhGH能安全地改善社会退缩、多动和感觉症状，但由于该项试验样本量小且缺乏安慰剂对照，仍需进一步研究。近期国内也有相关研究，1例个案38报道了1名21月龄患儿接受rhGH0.075IUkgd皮下注射3个月后，其血清IGF-1、IGFJ结合蛋白和发育程度都有明显的改善；之后一项对6例患儿的临床研究也表明,rhGH对PMS有积极的治疗作用39。此外，胰岛素也可作为一种神经肽参与调节神经元可塑性。一项早期研究显

14、示，长期鼻内给予胰岛素可能有利于患儿的运动发育、认知功能和自主活动40。之后ZWanenbUrg等41扩大样本量，进行了一项随机双盲、安慰剂对照的临床试验，发现其对3岁以上儿童的认知和社会技能有明显的改善，且无严重不良反应。催产素也被体内外实验多次证明可以改变突触特性和可塑性，在Shank3基因敲除的小鼠中，脑室内予催产素可逆转突触可塑性的缺陷42,然而,Fastman等43在临床试验中未发现鼻内催产素对改善PMS儿童的核心症状有效。SHANK蛋白与锌离子结合是组装支架蛋白的先决条件，突触后锌浓度降低会使SHANK3蛋白丢失，而锌水平的增加可以促进支架蛋白的形成。动物实验证明，膳食锌补充可以预

15、防重复行为以及社会认知缺陷44。部分5羟色胺IA受体(SerotoninIAreceptors,5-HT1AR)激动剂，如坦度螺酮，全身或前扣带回给药可减弱Shank3基因敲除小鼠的重复行为，提示该药可能会减轻PMS核心症状45。Vicidomini等46发现通过药物增强代谢型谷氨酸5受体(metabotropicglutamate5rec-eptor,mGlu5R)的活性，可以改善SHANK3缺失小鼠的功能和行为缺陷,他们提出增加mGl-u5R活性的药物可能是一种新的治疗方法。BUrgdorf等47开发了IGFBP2模拟肽片段，即JB2,他们证明JB2直接与树突和突触结合，其生物活性涉及N-

16、甲基D.天门冬氨酸受体的激活、基因转录翻译以及IGF2受体，是一种有效的神经可塑性调节剂，对PMS具有治疗潜力。2 .调节上游通路：通过激活转录或抑制SHANK3降解可以提高PMS患者的SHANK3蛋白水平，Stirmlinger等48通过系统筛选发现2段18个核甘酸长度的反义寡核甘酸(ant运enseoligonucleotides,ASO)(ASO4-5.2-4和4-5.2-6)能够在体外将SHANK3蛋白水平提高1.3L6倍，目前还需进一步研究SHANK3特异性ASO在体内的适用性。Qin等49证明I类组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂，如罗米地辛，短期给药可以减轻SHANK3缺陷小鼠的社会功能缺陷，随后该