2024非心脏手术中循环心肌肌钙蛋白升高的病理生理学机制.docx

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1、2024非心脏手术中循环心肌肌钙蛋白升高的病理生理学机制全世界每年进行超过3亿例的外科手术，而20%-40%的患者可在非心脏手术后出现循环心肌肌钙蛋白(cardiactroponin,cTn)的升高。cTn升高与非心脏手术后并发症及死亡率的增加有关。然而，越来越多的证据表明术后CTn升高不一定是由心肌缺血所引起其潜在的机制尚不清楚。2023年12月底，BJA杂志刊发了来自瑞士日内瓦大学医院麻醉科的一篇综述，旨在探讨围手术期可能导致非心脏手术后循环CTn急性升高的具体机制，从而将有助于实施个体化的围手术期心脏保护策略。刖音围手术期死亡是全球第三大死亡原因，其中大部分死亡是由术后并发症引起的。非心

2、脏手术后的心肌损伤与死亡率过高密切相关。cTn浓度高于正常参考上限(UPPerreferencelimit,URL)第99百分位可确定为心肌损伤。在缺乏明确的缺血标准的情况下，通过连续测量cTn浓度的增加可以识别急性心肌损伤。最初是为了规范急性冠脉综合征患者的诊断和风险分层而提出了这些概念，但其并不能反映围手术期事件的复杂性。本综述的目的是探讨围手术期可能导致非心脏手术后循环cTn急性升高的具体机制。正文1围手术期肌钙蛋白升高的局限性对于围手术期CTn的病理阈值，目前尚无一致的定义。最近的一荟萃分析汇总了139项研究（530867名患者）的数据，报告了6%-73%的非心脏手术后患者CTn有一定

3、程度的升高，发生率差异取决于研究人群、肌钙蛋白测定方法或使用的截断值。2023年欧洲麻醉和重症医学会关于围手术期心脏生物标志物使用的指南强调，CTn浓度升高（术前、术后或两者）与不良结局风险术后非心脏并发症增加有关。然而，不同设计的研究选择在不同时间点、使用不同的测量工具进行测量，其证据质量亦不同。尚缺乏在同一队列中慢性、急性和慢性急性加重CTn升高的直接比较。最近的两项前瞻性研究显示，在术前CTn已升高基础上急性升高的患者比CTn慢性升高但围手术期无进一步急性升高的患者有更高的死亡和心脏事件风险。详细了解CTn释放的细胞机制对于了解急性、慢性或慢性急性加重的CTn升高是否存在不同的机制，以及

4、具体到围手术期的管理策略是至关重要的。2明显良性情况下的肌钙蛋白升高循环CTn的急性升高并不总是损伤的信号，可出现在健康人群中。例如，一由24名健康活泼的儿童（平均年龄10.71.6岁）组成的足球队进行非竞争性足球比赛，在静息状态下，没有一名儿童的CTn值超过检测URL第99百分位，但在比赛后3小时,17/21（71%）的儿童cTn值超过了急性心肌损伤阈值。另一项研究中，27/95（28%）的年轻健康受试者在接受较小的择期骨科手术后CTn较术前急性增加20%,但并无术后并发症。这些数据表明，CTn的急性变化可能是反映应激的生理反应的一部分，而不是致病和死亡的病理过程。3心肌肌钙蛋白测定的分析特

5、征:我们测量的是什么？心肌肌钙蛋白I(CTm)和T(CTnT)是调节心肌细胞收缩和舒张的细胞内蛋白。CTnI是一种约29kDa的蛋白,可抑制肌动球蛋白ATP酶的活性，而CTnT是一种约37kDa的蛋白，可与原肌球蛋白结合,帮助稳定收缩装置。CTnI和CTnT由不同的基因编码,具有特定的心脏亚型，与它们的骨骼肌对应物仅具有40-60%的同源性所以是心肌损伤敏感的生物标志物。CTn的检测通常通过免疫分析进行，其中抗体与CTn结构上的特定表位(氨基酸序列)结合，并通过酶联反应产生可定量的信号。目前的高灵敏度(highsensitivity,hs)检测显示出大幅改善的分析性能，导致较低的99%URL和

6、高精确度。离体心肌细胞的实验显示，估计仅40mg心肌的坏死即可达到hscTn检测的参考上限的第99百分位，而这一数量太小，无法通过无创成像技术检测到。参考上限的第99百分位因不同检测方法而不同，并受种族、年龄、性别和合并症的影响。因此,各研究CTn的正常值和高值亦出现差异。临床可用的检测中使用的抗体大多选自CTn分子中的中心区域，具有心脏特异性，并在循环中稳定存在(耐蛋白酶解)。4循环心肌肌钙蛋白以独特的分子形式存在经典/自发性急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)后,缺血后数小时内循环中即可检测到cTn循环CTn包括多种分子形式。缺血/再灌注后早期检测到的

7、最常见形式为CTnT-I或T-I-C大的共价复合物,其次为游离的完整蛋白、大的CTn片段和小的CTn片段(图1a)。研究表明，大量cTn在从心肌释放之前发生酶解，并产生片段。在无急性冠状动脉事件的情况下,慢性肾衰竭患者的循环CTn浓度慢性升高（称为慢性心肌损伤），其血液中仅检测到18kDa的小CTnT片段（图1b）。健康的马拉松运动员CTnT浓度也可升高，仅由小的大小为14-18kDa的片段组成。这些研究尚未探索与CTn释放相关的具体分子事件，但他们认为，在无缺血的情况下，循环中只有小的CTn片段。相反，在缺血时（如自发性AMI）z可在心肌细胞外检测到CTn的复合物和完整分子。市售的方法可检测

8、所有形式的cTn,只要它们含有由试验抗体检测的表位（图1c）。国际临床化学联合会（IntematiOnalFederationOfCIinicaIChemistry,IFCC）承认，商用的检测方法无法区分不同的分子形式,无法检测片段的大小及确定片段与梗死面积之间的关系。因此在用于鉴别cTn升高的病因方面受到限制。在最近的一项研究中，Airaksinen和他的同事提出了用三种不同的抗cTn抗体的时间分辨免疫分析法,用长中心形式（包括完整和轻微分解的CTnT）和总CTnT池之间的比值表示。这种新的检测方法被用于测量一小批慢性肾衰竭、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST

9、EMI）患者的稳态CTn浓度。新的生物标志物能够区分肾衰竭和NSTEMI,尽管与市售hs-cTnT测定的cTn浓度没有差异。在延迟到急诊科就诊的NSTEMl或STEMI患者中,长中心形式与总cTnT的比值更小这表明这种新的生物标志物可能能够捕捉缺血后的cTn片段。图1循环心肌肌钙蛋白（CTrI）的分子形式5细胞外肌钙蛋白在炎症和信号传导中的作用循环中CTn的存在使通常封闭的抗原暴露于免疫系统，从而触发免疫反应。约10%的AMI后患者循环中存在抗cTnl的自身抗体。在高达60%的炎症性心肌病患者中发现了心脏特异性自身抗体。在临床前模型中，针对CTnI或其他心脏抗原的自身抗体被发现可穿透心肌,并具

10、有直接致病作用，可诱导心肌炎症、凋亡、纤维化和心力衰竭。AMI后抗CTnI抗体的存在与功能恢复不足和左室射血分数降低有关。细胞外CTn也可能具有直接的信号传导作用。在大鼠左冠状动脉结扎前静脉注射CTnI会增加梗死面积，机制可能是通过促进内皮的炎症反应。这些实验数据表明，细胞外CTn衍生肽将心肌细胞应激信号传递给其他器官。6肌钙蛋白释放中涉及的分子事件6.1 细胞死亡途径在死亡的心肌细胞中，细胞膜完整性的丧失导致循环CTn的出现。目前，细胞死亡的机制有10多条不同的相互关联的信号转导通路，可分为意外和调节性细胞死亡。细胞死亡的共同终点是不可逆的质膜通透性增加或完全碎裂。长期缺血后的坏死表现为心肌

11、细胞肿胀、质膜破裂、CTn及其它可触发免疫应答的细胞内成分的释放。在较短时间的缺血后是否发生坏死性细胞死亡是值得商榷的。多个研究显示，短暂实验性缺血可导致循环CTn升高，但没有心肌坏死的免疫组化证据，形态学征象也明显不存在。外源性凋亡是一种受调控的细胞死亡形式，由细胞外微环境的失衡引发，caspase-8扩散,并由caspase-3.-6和-7促进。围术期表达的促炎细胞因子TNF-a与表面死亡受体的结合会引发细胞凋亡。在免疫细胞或周围细胞对凋亡小体的吞噬和降解能够清除碎片之前，膜完整性得到保持,从而限制了坏死过程中与细胞内成分大规模释放相关的炎性反应。因此，要使细胞凋亡本身导致CTn在循环中渗

12、漏，还必须有一个额外的机制。一种假设是，凋亡转变为坏死，坏死的分子途径与凋亡共存，从而导致肌膜破裂和对CTn通透性的增加（继发性坏死）。另一种是，半胱氨酸蛋白酶的激活会导致其他蛋白酶的激活，进而降解细胞内的CTn,产生可以穿过细胞膜的小片段。在某些条件下，凋亡小体也可能在清除之前分解并排出其成分。6.2 非细胞死亡途径细胞内肽穿过完整磷脂膜的能力取决于多种因素，包括肽的大小、形状和亲脂性,但在分子量超过1kDa时会急剧下降。对于循环中CTnI（29kDa）和CTnT（37kDa）的临床检验，在心肌细胞水平上可能发生下列至少一种情况:细胞内蛋白水解,产生1kDa的CTn片段,其可以容易地穿过完整

13、的膜；（2）在没有细胞死亡的情况下，肌膜的通透性增加；（3）通过特定通道或细胞外囊泡的形成向细胞外进行可控的分泌。6.2.1 蛋白水解蛋白酶可将蛋白质水解成较小的肽。钙蛋白酶是一个钙依赖性半胱氨酸蛋白酶家族,在生理条件、实验性缺血再灌注损伤、机械压力，和快速起搏条件下降解CTn（图2）。小分子CTn的降解产物能够穿过肌膜并在循环中被检测到。尽管炎症可以强烈激活钙蛋白酶的活性，但围术期炎症是否增加CTn水解尚不清楚。Inflammation Rapid pacing Mechanical stresscTn fragments图2心肌肌钙蛋白（CTn）的细胞内蛋白水解6.2.2 连接蛋白缝隙连接

14、通道由两个连接蛋白（跨膜蛋白家族）组成的半通道对接形成。连接蛋白43（Cx43）是心脏中最丰富的形式。生理状态下，Cx43半通道处于关闭状态，而缝隙连接通道大多处于开放状态。在缺血急性期，C43半通道非控制性的开放通过允许ATP的排出、细胞内钙、钠离子的变化以及最终的细胞肿胀和质膜破裂而参与缺血再灌注损伤的产生和进展（图3）。缺血后，Cx43表达减少并从闰盘重新分布到侧膜，可导致缺血后的心律失常。细胞因子（如：TNF-a）改变离体心肌细胞Cx43的表达和膜定位。在股骨骨折的小鼠和猪中，循环CTn的存在与心室肌细胞C43定位的变化有关，但其分子联系尚不清楚。在缺血再灌注情况下，C43的表达、分布

15、和活性的改变可能会导致非心脏手术后心肌细胞的损伤。在细胞膜完整的情况下，心肌细胞侧膜上的活化Cx43半通道可为小CTn片段离开心肌细胞提供直接通道。图3连接蛋白43细胞外囊泡(extracellularvesicleszEVs)是由脂质双分子层包围的、含有多种细胞内物质的结构。EVS包括三种亚型:外泌体(50-20Onm)、微囊泡(100-100onm)和凋亡小体(IoO-5000nm)0心肌细胞以含有线粒体和肌节碎片的EVs形式分泌细胞内物质(图4)。在体内儿茶酚胺增多和心肌梗死后，EVs数量增加。尽管这些研究未对EVs的CTn含量进行详细检查,但表明CTn可以通过一种无肌膜损伤的协调转运机

16、制离开心肌细胞。图4细胞外囊泡7心肌缺血触发围手术期心肌肌钙蛋白的释放7.1 未控制的冠心病和1型心肌梗死心肌缺血尚没有统一的定义，但通常是指由于心肌氧供(灌注)和需求失衡而导致的心脏供血不足的病理状态。尽管冠脉疾病史是术后心肌梗死的危险因素，但60%-80%术后CTn升高的患者术前无冠状动脉疾病史。急性心肌缺血的临床标准是根据第四版心肌梗死定义，是诊断心肌梗死所必需的（如胸痛、新的缺血性心电图改变或与缺血性病因一致的新发存活心肌丢失的影像学证据），但仅在20-30%的术后CTn升高的患者中出现。80%-90%的围术期心肌损伤患者并没有缺血症状，仅14%的术后心肌梗死患者存在胸痛，约1/3的患者没有明确提示缺血的心电图改变。1型心肌梗死仅见于15%-25%的术后心肌梗死患者。在OPTIMUS研究中,93%的围术期心肌梗死患者出现心肌梗死溶栓试验（TlMI）血流分级3级（即心外膜