2024重症联合免疫缺陷新生儿筛查阳性患儿的诊断与免疫重建和再生育专家共识.docx

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1、2024重症联合免疫缺陷新生儿筛查阳性患儿的诊断与免疫重建和再生育专家共识摘要重症联合免疫缺陷（SCID起病年龄早,是免疫出生错误中最严重的一种，是儿科急症，延迟识别和检测会造成致命的后果（大都在2岁死亡），也会降低造血干细胞移植（HSCT）成功率。SCID新生儿筛查可促进患儿在未出现临床症状之前的早期诊断，但目前国内SCID的新生儿筛查尚未广泛开展，筛查阳性的患儿不能及时被诊断,延迟了HSCT的时间。为此中国优生科学协会妇幼健康管理分会和上海市免疫学会儿科免疫分会组织新生儿筛查、血液、免疫、感染、产科和检验学领域的专家，综合国内外文献，从SCID的新生儿筛查原理和流程、筛查阳性患儿的诊断流程

2、和方法以及HSCT和家庭再生育等方面提出36条诊疗建议。本共识是我国第1部有关SCID的新生儿筛查和筛查阳性患儿诊断和干预共识，目的是早期发现SQD患儿，促进出生后3.5个月内、无症状患儿的早期救治，以提高SCID生存率和降低SCID出生率。关键词重症联合免疫缺陷；新生儿筛查；T细胞受体基因切除环；造血干细胞移植；再生育；共识重症联合免疫缺陷（severecombinedimmunodeficiency,SCID）是一组罕见的免疫出生错误（inbornerrorOfimmunityzIEI）z由于T和/或B细胞发育成熟障碍导致细胞免疫和体液免疫全面受损，患儿对细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体普

3、遍易感1L目前依据人口筛查为基础的SCID发病率数据有限，来自美国的数据显示，在活产婴儿中的发病率为1/580002,远高于以往推测的发病率1/1000003,我国台湾地区的数据显示其发病率为1/131485(1/63693-1/271434)4o该病起病年龄早，是IEl中最严重的一种，是J用急症，延迟识别和检测会造成致命的后果(大都在2岁死亡)，也会降低造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)的成功率5-60以人群为基础的新生儿筛查(newbornscreening,NBS)主要用于筛查遗传性疾病。2005年，Chan和Puck7报

4、道了利用定量聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)法检测滤纸干血片(drybloodspots,DBS)T细胞受体基因切除环(T-cellreceptorgeneexcisioncircle,TREC)作为SCID的NBS方法，并依据TREC的水平对患有SCID的新生儿在未出现临床症状之前进行早期诊断。HSCT和基因治疗是根治SCID的有效方法。研究显示，在3.5月龄内或出现感染前接受HSCT,即使没有合适的同胞供体，其存活率超过90%,而对于在出生3.5个月后或已经发生严重感染后再进行HSCT,总体存活率下降至70%8oNBS可以使SQD患儿在未出现临床症状之

5、前进行早期诊断,并获得及时治疗。目前，美国等发达国家已广泛开展了SCID的NBS工作,对该病救治起到了积极作用。国内SCID的NBS始于2011年，通过多年来的工作已发现一定量的SClD患儿，但目前该项工作的开展还存在瓶颈:(1)SCID的NBS尚未广泛开展，临床医师和公众对SCID的NBS原理和临床意义认识不足；(2)由于对SCID早期识别方法的认识欠缺，诊断过度依赖于基因突变检测，而基因检测用时长，且检测到致病基因阳性率不足，致使NBS阳性患J怀能及时被诊断，严重影响了患儿进行早期HSCT;(3)由于缺乏对NBS阳性患儿HSCT前准备的认识未能及时配型延迟了HSCT的时间,一旦感染或输注未

6、灭活的血制品,大大增加了HSCT的难度，导致HSCT成功率下降;(4)由于J闲临床医师和公众对遗传病的产前诊断认识不足，可能造成家庭再生育SQD患儿的风险。目前国内针对SCID的NBS尚无标准流程和干预指南或共识。结合上述瓶颈问题,基于我国SCID的NBS和HSCT方面已积累一定经验，流式细胞术(flowcytometry,FCM)在快速和精确诊断SCID方面有了很大进展，基因测序技术的发展也为产前诊断提供了多种选择，中国优生科学协会妇幼健康管理分会和上海市免疫学会J科免疫分会组织NBSx血液、免疫、感染、产科和检验学领域专家,综合国内外文献，从SCID的NBS原理和流程、NBS阳性患儿的诊断

7、流程和方法、NBS阳性患儿HSCT和家庭再生育等方面提出该病的诊疗建议，目的是早期发现SCID患儿，促进出生后3.5个月内、无症状患儿的早期救治，以提高SCID生存率，降低SCID出生率。1共识制订方法本共识制订初级阶段召集NBS、免疫缺陷病、HSCT和产前诊断专家，通过2次相关会议(分别有5位和10位专家参加)分别对共识相关临床问题进行征集和讨论，形成了共识4个框架和主要问题后,在UpToDate.BMJxClinicalEvidence.美国国立指南文库（NationalGuidelineClearinghouse）、循证卫生保健图书馆（JoannaBriggsInstituteLibra

8、ryCochraneLibrary.PUbMed等英文数据库以及中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据库等中文数据库进行系统检索。检索关键词为:severecombinedimmunodeficiency/SClD/重症联合免疫缺陷、newbornSereening/NBS/新生儿筛查、T细胞受体基因切除环、GenOtyPeS/基因型、prenataldiagnosis/产前诊断、flowCytometryxhematopoieticstemcelltransplantation,genetherapyx临床实践指南和专家共识等；所有文献检索时限截至2023年6月30日。最终纳入48篇文

9、献和2部教科书，包括指南6篇,专家共识/标准4篇，随机对照试验2篇，观察性研究25篇，综述11篇。然后相关专家就4个框架对所纳入文献进行整合并形成共识初稿。初稿形成后，又通过1轮扩大的相关专家会议，对共识初稿进行了审议,并就其中的36条建议进行质量评价。证据等级和推荐强度参考2009年牛津循证医学中心制定的证据等级和推荐强度分类（表1）,初步形成了共识推荐方案及相关阐述。国外指南给予A或B类推荐的处理措施，本共识直接引用；对临床循证证据等级不高（11I级以下），国外指南给予C类及以下推荐的处理措施，采用德尔菲法形成专家意见共识度，专家对推荐意见可根据赞同程度选择同意、不同意或不确定。最后，通过

10、1轮专家函询和1次共识形成会议，对36条推荐建议达成了专家共识，共识度均90%。2、共识建议和依据2.1 SQD的发病机制及分类主要是编码T、B细胞发育过程中的基因突变，导致T、B细胞数目显著减少和功能缺陷90根据基因编码分子参与免疫反应过程不同，将发病机制主要归纳为5类：（1）干、祖细胞早期分化障碍，如AK2突变；（2）细胞代谢产物堆积致淋巴细胞前体死亡增加，如ADA突变；（3）细胞因子信号通路异常，如IL-2RGxJAK3和IL-7RA突变；（4）VDJ重卦揖常，如RAG12xDCLRE1CsPRKDCxNHEJ1和LIG4突变;（5）TCR异常,如CD3DEZxCoROIA和PTPRC突

11、变。其中最常见的是X连锁IL-2RG突变。共识1:2022年国际免疫学会联合会（ImernatiOnalUnionofImmunologySocietieszIUIS）原发性免疫缺陷病分类委员会的SCID最新分类、突变基因类型、遗传方式、免疫表型和临床特征见表210（证据等级：专家共识X2.2 SCID的NBS原理和流程2.2.1 原理共识2:通过检测DBS样本中TREC含量的筛查方法,操作简便、特异性强、灵敏度高，可对大部分类型的SCID进行筛查，其特异性95%60对某些TREC检测可能漏诊的SCID类型，如延迟性腺苜脱氨酶缺陷（adenosinedeaminasedeficiency,AD

12、A）l可通过检测DBS样本中kappa删除重组切除环（k-deletingrecombinationexcisionCircIezKRECI11-13或串联质谱法检测腺首和2，-脱氧腺苜做出诊断14（证据等级：Ib;推荐强度：AITREC是胸腺在发育成熟过程中，编码T细胞受体的基因重组时生成的小片段游离的环状DNAoT细胞分裂过程中TREC不复制，也不受母体淋巴细胞干扰,可间接反映胸腺输出的初始T细胞数量。TREC检测水平越低，表明体内新生成的T细胞数量越少。共识3:采用荧光定量PCR技术对DBS样本中T细胞TRECDNA进行半定量检测方法15-16（证据等级：11Ia;推荐强度:B2.2.2

13、 流程SCID的NBS流程包括：健康教育与知情同意、标本采集与递送、实验室检测、阳性病例确诊、治疗与随访等众多环节。共识4:SCID的NBS为分子标志物筛查，不受蛋白负荷、进食等因素限制,对血片采集时间无特定要求,建议DBS采集时间与我国现行其他NBS相同，即出生后48h至7d内采集17;常规DBS采集同时增加1个直径8mm血斑量；早产儿因免疫系统不成熟，TREC水平可能较低，可延迟采血，最迟不宜超过20d;制备合格的DBS应立即递送（证据等级：专家共识1共识5:原DBS标本2次检测TREC含量低于切值（根据各实验室具体参考标准）判为初筛阳性18z建议尽快召回复查。高度可疑的患儿建议立即召回以

14、明确诊断,并做必要的保护性隔离措施。依据国内外新生儿疾病筛查经验，自出生进行NBS到确诊实验完成并开始干预,周期建议在30d19-20（证据等级：11b;推荐强度：B2.2.3 结果解释共识6:NBS假阳性原因：TREC检测敏感性相对高，除SCID外,对造成外周血初始T细胞减少的某些综合征，如DiGeorge综合征、21-三体综合征、18-三体综合征、CHARGE综合征及非免疫系统疾病，如血管渗漏、乳糜性积液等都会引起TREC检测值降低21；母亲使用免疫抑制剂（或其他原因）导致的继发性免疫缺陷（如肠淋巴管扩张症）、孕期母体药物或某些病毒暴露引起短暂免疫抑制、早产儿、重症监护病房的新生儿、重度感

15、染等均会存在TREC值偏低的情况，出现筛查结果的假阳性22z早产儿因免疫系统不成熟，TREC水平可能较低，可每2周检测1次TREC,直至检测结果正常或达到调整胎龄37孕周的参考值（证据等级:11b;推荐强度：B共识7:NBS假阴性原因：部分类型的SCID可出现假阴性，如IL2RG基因的p.R222C突变等23,此类患者的致病与TREC生成无关,NBS可能会漏诊。此外，ADA-SCID的TREC含量可能正常,应检测KREC含量或通过串联质谱技术检测腺首和脱氧腺苗,避免漏诊14,24（证据等级：Ub;推荐强度：BI2.3 NBS阳性SCID诊断流程和方法2.3.1 NBS阳性患儿初步评估NBS阳性

16、患儿初步评估内容包括临床和实验室2个部分4,25o2.3.1.1 临床方面评估包括：（1）家族史，如近亲婚配史、婴儿早期天折史、其他婴儿SQD病史/卡介苗播散病史或有严重感染病史等，应进行详细的家系分析，包括每一代所有成员（至少3代）；（2）体格检查应包括任何畸形特征、感染迹象、卡介苗接种部位是否有红肿和破溃、心脏异常和皮疹或红皮病等。2.3.1.2 实验室评估应包括:(1)完整的血常规；(2)淋巴细胞亚群;(3)血清免疫球蛋白水平。共识8:以血细胞计数和分类所获得的每毫升血液中淋巴细胞绝对计数(absolutelymphocytecount,ALC)来判断，几乎所有SClD患儿在出生时都有淋巴细胞减少26正常初生新生儿血液的ALC平均值为5.5109Lz正常下限为2.0109L270建议以ALC降低至2.