2024结核病预防性治疗对象和治疗方案.docx

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1、2024结核病B（防性治疗对象和治疗方案1背景目前，全球结核病（TUberCUlosis,TB）负担仍比较重，我国作为TB高负担国家，TB新发病例数居全球第三位。在临床工作中TB并不少见，尤其在呼吸科经常会诊断出TB病例。TPT是“ENDTB”的重要手段，因此，为实现终结TB的目标，要早期诊断和治疗、控制传染源；加快疫苗研发、减少新发感染和发病；此外，开展TPT是减少结核潜伏感染(Latenttuberculosisinfection,LTBI)发病的重要手段。目前，全球有1/4的人感染了MTB,在高危人群开展TPT可以实现60%90%的保护效果。图1背景关于TPT的功能定位，世界卫生组织（W

2、orIdhealthorganization,WHO）先后发布了三版指南，提出针对高危个体开展TPT的策略。因此，在短期内疫苗研发难以实现突破的前提下，开展LTBI高危人群检测和TPT是降低TB发病率的重要手段。目前，国内针对不同高危人群发表的专家共识或技术规范共有6篇，其中包括肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识非活动性肺结核诊断及预防发病专家共识风湿性疾病患者合并结核分枝杆菌潜伏感染诊治的专家共识慢性肾脏病合并结核病的治疗专家共识HIV/AIDS合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识和血液/肿瘤患儿治疗前结核分枝杆菌潜伏感染筛查及治疗专家共识。2、TpT治疗对象1.TBI是指人感染M

3、TB并且能够产生持续的免疫应答而又没有TB临床表现的一种状态。TPT目标人群的界定主要考虑TB发病风险以及TPT在该人群是否有确实的保护效果。WHo提出的五类人群包括：HIV感染者/AIDS患者、使用TNFy拮抗剂治疗者、长期血液/腹膜透析者、拟行器官移植或骨髓移植者、矽肺患者。随着更多的临床证据出现，指南尚未推荐的其他重点人群有长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者、陈旧结核病灶人群、接受辅助生殖的女性等。图2结核病预防性治疗对象3、MTB感染检测结核菌素皮肤实验(TUberCUIinskintest,TST)的反应原为PPD,作为体内诊断，成本较低，不需要实验室检测平台，在病房或门诊就可以操

4、作，4872小时查验结果、质量控制困难、特异性和敏感性受卡介苗接种、年龄、非结核分枝杆菌等多因素影响。Y-干扰素释放试验(InterferOn-gammareleaseassay,IGRA)采用的抗原为ESAT-6、CFP-10、TB7.7等，作为体外诊断可24小时出结果，特异性提升，不受卡介苗接种影响，便于质控，同时可用于重点人群的连续监测，但是成本较高，需要实验室检测平台支撑。结核分枝杆菌重组蛋白(Mycobacteriumtuberculosisantigen-basedskintest,TBST)的反应原为ESAT-6和CFP-IO,作为体内诊断且不需要实验室检测平台，特异性和敏感性较

5、高，不受卡介苗接种、非结核分枝杆菌的影响。图3结核感染的检测关于MTB感染检测WHO提出：IGRAS预测TB发病的能力并未MTB感染检测即开展TPT,尤其是在TB高流行地区；其他高危人群推荐进行MTB感染检测，但检测手段不可及不能成为阻碍TPT的因素；BCG接种史不能成为选择哪种技术的决定因素；世界卫生组织结核病整合指南模块3诊断结核感染检测推荐TBST用于MTB感染的诊断。4、不同人群MTB检测技术的选择1 .HlV感染者/AIDS患者：HIV感染者可不进行MTB感染检测即开展TPT,尤其是在TB高流行地区。现有MTB感染诊断技术均可用于MTB感染的筛查。优先选择IGRAs进行MTB感染检测

6、。在检测阴性时，使用不同类型检测技术联合应用(体内TBST、体外IGRA或IP-IO),任一种检测阳性可认为存在MTB感染。对初始因CD4+T细胞数量降低导致不确定或阴性结果的患者，可在抗逆转录病毒治疗(Antiretroviraltreatment,ART)后CD4+T细胞回升时再次检测。2 .拟接受抗肿瘤坏死因子治疗、透析以及准备器官或血液移植患者，优先使用IGRAs。IGRAs筛查LTBI的准确性优于TST,条件允许时建议IGRAs与TST联合。3 .自身免疫病长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的患者，免疫抑制治疗可影响IGRAS和TST的阳性率，条件允许时建议IGRAS与TST联合。4

7、 .对于矽肺患者，推荐常规进行LTBl筛查，IGRAS和TST均可用于矽肺患者LTBl筛查。5 .对于存在非活动性结核病（Activetuberculosis,ATB）灶者,建议IGRAS检测；重点关注高龄人群，需要特别注意该人群中MTB感染假阴性结果的解读，结合临床给予判读。6 .接受辅助生殖的女性应行MTB感染检测，结果阳性者行生殖器样本MTB核酸检测。妊娠期母体免疫环境发生的复杂变化（如妊娠期间激素水平波动）可能促进LTBl向TB进展。研究发现，对拟接受辅助生殖的女性开展LTBl检测和TPT,可能降低孕产妇的TB发病风险。而且，TPT往往可以改善生殖器潜伏结核患者的辅助生殖妊娠结局，自然

8、受孕率也相应升高。5、推荐TPT目标人群（一）HIV感染者和AlDS患者研究表明，HIV感染者发生ATB的风险是HlV阴性人群的20倍；TB是导致AIDS患者死亡最常见原因，占到全部HIV死亡的三分之一左右;在HIV感染者中开展TPT可将TB发病的总体风险降低33%左右，对于TST阳性者降低幅度高达64%;TPT联合ART在降低TB发病率和总死亡率方面具有叠加作用，保护效果能够持续5年以上。1.HIV感染者（成人和青少年）成人和青少年HIV感染者，应接受TPT作为HIV综合治疗及管理的一部分内容。无论机体免疫抑制程度如何，即使无法进行LTBl检测，排除ATB后，均应给予HIV感染者TPT,无论

9、是否启动ART、是否怀孕和是否既往接受过TB（强推荐）。2.HIV感染者（晏幼儿）年龄vl2个月的HIV感染者，如果与TB患者接触，根据适当的临床评估或根据国家指南排除患有ATB,应接受TPT（强推荐）。对于年龄12个月的HIV感染者,如果生活在TB传播风险较高的环境中，无论是否与TB患者接触，都应该接受TPT（强推荐）。所有已完成TB治疗的HIV感染儿童，也可以接受TPT（有条件推荐）。（二）肺结核密切接触者ATB患者家庭接触者是MTB感染和发病的高风险人群，不论年龄和感染状况，所有的家庭接触者发展为ATB的风险均高于普通人群;在中低收入国家，家庭接触者MTB感染率超过50%;开展TPT能够

10、有效降低密切接触者TB的发病风险。肺结核（Pulmonarytuberculosis,PTB）患者的家庭密切接触者：与病原学阳性PTB患者有密切接触的V5岁儿童家庭成员，经过临床评估或根据国家指南没有发现ATB,推荐即使没有进行LTBI检测，也应给予TPT（强推荐）；与病原学阳性PTB患者有密切接触的5岁的儿童家庭成员、青少年和成人，经过临床评估或根据国家指南诊断为非ATB,推荐可以给予TPT（有条件推荐）；对于耐多药结核病患者的家庭密切接触者，可根据个体化的风险评估和完善的临床论证考虑是否给予TPT（有条件推荐）。（三）其他高危人群对于接受抗肿瘤坏死因子治疗、血液透析、拟行器官或血液移植以及

11、患有矽肺的人群，推荐进行LTBl检测和给予TPT（强推荐）o1 .接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者在类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者中使用anti-TNF治疗的患者发生活动性PTB的风险是未使用人群的3倍。一项类风湿关节炎使用anti-TNF治疗的患者TB风险的Meta分析显示，类风湿关节炎患者合并LTBI使用anti-TNF后发生ATB的风险增加230倍。2 .长期血液透析治疗、拟行器官移植或骨髓移植者长期血液透析治疗人群发生TB的风险比普通人群升高达百倍。器官移植或骨赣移植者发生TB的风险比是普通人群的20-74倍。一项针对肾移植受体开展的Meta分析显示，TPT组发生ATB的风险

12、是对照组的0.39倍。3 .矽肺患者暴露于矽尘或矽肺患者发生TB的风险是无上述危险人群的2.839倍；合并矽尘的TB患者死亡风险升高3倍；针对矽尘暴露人员或矽肺患者开展TPT可取得不错的保护效果，保护率约50%。国内张文宏教授团队针对513例矽肺患者探索了3HP方案，PP分析保护效果高达90%,但不良反应发生率也较高(70%)(注：3级或4级不良反应发生率为7.9%)o4 .长期应用糖皮质激素者或其他免疫制剂者长期应用糖皮质激素者或其他免疫制剂者发生PTB的风险显著升高，不同研究存在异质性，发病风险介于560倍；不同研究的TPT的保护效果介于50%90%o5 .陈旧结核病灶人群队列研究显示,针

13、对占全部人群3%的老年既往PTB患者开展LTBl检测和TPT将可能实现社区发病率整体下降30%o肺上有纤维化病灶者发病风险是肺上无纤维化病灶者的619倍。针对以纤维化病灶为代表的非活动性PTB人群开展TPT的随机对照干预研究显示出不错的保护效果。美国和加拿大的LTBI管理指南已推荐影像学提示的既往PTB患者和肺部纤维化病灶人群作为LTBI检测和TPT的目标人群。6 .接受辅助生殖的女性在通过辅助生育技术进行怀孕的女性中，部分不孕的原因是因感染MTB引起生殖道结核引起；不治疗生殖器结核的育龄女性直接通过辅助生育技术进行怀孕，对母亲和移植胚胎都带来潜在甚至威胁生命的风险；专家建议在进行试管婴儿之前

14、，可以通过适当的筛查和及时的治疗来避免这些风险。当生殖器样本中MTB核酸检测阳性但组织病理学和宫腔镜或腹镜下没有生殖器TB的证据时，被定义为生殖器潜伏结核；对拟接受辅助生殖的女性开展LTBl检测和TPT,可能降低孕产妇的TB发病风险。而且，TPT往往可以改善生殖器潜伏结核患者的辅助生殖妊娠结局，自然受孕率也相应升高；但是，目前在国际上仍缺少相关高质量的研究证据。6、活动性结核病排除HlV阳性人群：WHO强烈建议，无论成人、青少年还是儿童或婴儿，单用症状筛查（咳嗽、发热、盗汗和体重下降）是最好的选择;症状+影像学会提高灵敏度，但会造成更多的假阳性，且不会提高阴性预测值。其他高危人群：存在任何症状

15、或影像学异常，需进一步排除ATB。图4活动性结核病的排除7、Sf防性治疗方案的选择无论HIV感染状态如何，LTBl的治疗推荐以下方案：6或9个月每日服用异烟腓方案（6H或9H）（强推荐）；3个月每周服用一次利福喷丁+异烟朋方案（3HP）（强推荐）；3个月每日服用异烟肺+利福平方案（3HR）（强推荐）；1个月每日服用利福喷丁+异烟期方案（IHP）（有条件推荐）；4个月每日服用利福平方案（4R）（有条件推荐）o在TB高传播的地区，LTBl检测结果未知或阳性且不太可能发生ATB的成人和青少年HlV感染者，应给予至少36个月每日异烟腓预防性治疗。图5不同方案在不同年龄段人群的推荐剂量1. Dailyi

16、soniazidmonotherapy在HlV感染者中，TPT组TB发病风险是安慰剂或空白对照的0.59倍；不良反应发生风险是安慰剂组的1.83倍。2. Dailyrifampicinplusisoniazidfor3months(3HR)TPT组TB发病风险是安慰剂或空白对照的0.330.53倍；与6H或者9H相比，不良反应的发生风险降低67%,完成率提高7%。3. Dailyrifampicinmonotherapyfor4months(4R)TPT组TB发病风险是安慰剂或空白对照的0.250.41倍；与9H相比，不良反应的发生风险降低56%,治疗完成率提高25%。4. Weeklyrifapentineplusisoniazidfor3months(