2024伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识.docx

《2024伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识.docx（21页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、2024伊鲁阿克治疗ALK融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识摘要间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一。流行病学数据显示，在中国晚期NSCLC患者中ALK融合基因的阳性率为9.06%oALK酪氨酸激醮抑制剂（TKIS）已经成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的标准治疗选择。目前中国国家药品监督管理局已经批准7种ALK-TKIS上市，分别是克嘎替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克。伊鲁阿克是中国自主研发的新型ALK-TKI,2023年6月27日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克嘎替尼治

2、疗后疾病进展或对克嘎替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，2024年1月16日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。为了帮助广大医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性，使伊鲁阿克得到更合理的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识（2024版）。【关键词】肺肿瘤；非小细胞癌；间变性淋巴瘤激酶；酪氨酸激酶抑制剂;伊鲁阿克；专家共识国际癌症研究机构估计的2020年全球肺癌新发病例数约为

3、220.7万例，肺癌死亡病例数约为179.6万例，分别位列全部恶性肿瘤发病例数的第2位和死亡例数的第1位。国家癌症中心统计数据显示，中国2016年肺癌新发病例数约为82.8万例，肺癌死亡病例数约为65.7万例，均居全部恶性肿瘤发病率和死亡率的第1位。预计2022年中国肺癌新发病例数和死亡病例数分别为87万例和76万例。肺癌患者中最主要的病理类型是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),约占全部肺癌患者的85%。间变性淋巴瘤激醯(anaplasticlymphomakinase,ALK)融合基因是NSCLC患者常见的驱动基因变异之一。2007年，编码棘皮动物微

4、管相关蛋白样4(echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4)-ALK融合蛋白的EML4-ALK融合基因在NSCLC中首次被发现并报道。随后TFG-ALK、KIF5B-ALK、ALK-PTPN3、KLCl-ALK、HIPl-ALK等多种形式的ALK融合基因在NSCLC中陆续被发现。EML4-ALK融合基因是最常见的ALK融合基因类型，在NSCLC中的发生率约为3%7%。RATICAL研究结果显示，中国晚期NSCLC患者ALK融合基因阳性率为9.06%,其中约75%为EML4-ALK融合基因

5、。ALK-酪氨酸激酉每抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)可结合到ALK融合蛋白的激酶结构域，抑制其磷酸化，进而阻断下游信号通路，产生抗肿瘤活性。按照国家药品监督管理局(NationaIMedicalProductsAdministration,NMPA)批准上市的时间先后排序，截止到2023年8月31日，NMPA共批准了7款ALK-TKlS上市，分别为克哇替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克，后6种ALK-TKIs能够克服克理替尼耐药，具有更强大的抗肿瘤活性。伊鲁阿克(商品名：启欣可；研发代号：WX-0593)是齐鲁制药有限公司自主研发

6、的新型ALK-TKI。临床研究结果显示，伊鲁阿克对ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的有效性及安全性。2023年6月27日，NMPA批准伊鲁阿克上市，用于既往接受过克哇替尼治疗后疾病进展或对克哇替尼不耐受的ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；2024年1月16日，NMPA批准伊鲁阿克用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。世界卫生组织于2020年3月9日提出了新的ALK-TKl药品通用名命名规范，将通用名词干从替尼(-tinib,即TKI)改为阿克(-alkib,即ALK抑制剂)，伊鲁阿克成为新命名规范实施后首个获批上市的ALK-TKIo伊

7、鲁阿克是ALK-TKI家族中的新成员，为了帮助临床医师更好地了解伊鲁阿克的疗效和安全性,使伊鲁阿克得到更合理的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了伊鲁阿克治疗间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国专家共识(2024JR)o一、伊鲁阿克的化学结构和作用机制伊鲁阿克是新型ATP竞争性ALK/ROSl抑制剂，可以靶向抑制ALK/ROSl蛋白的磷酸化过程，进而阻止下游信号通路的激活。伊鲁阿克以双苯胺嗑噬为主要骨架，通过4处关键优化，提高了对ALK融合蛋白及各耐药突变的抑制能力，同时兼具良好的选择性，对ALK及RoSl融合蛋白以

8、外其他激酶无明显抑制活性，其中C5位氯原子，苯胺基中C2,位甲氧基团和C4位甲基螺环二胺基团增加了对ALK融合蛋白的抑制能力，同时苯胺基中C4,位甲基螺环二胺基团对保持较高的生物利用度和适当的体内清除率都有重要作用，而C4位苯胺基中的二甲基氧化磷基团则可提高药物的选择性，减少其对胰岛素受体（insulinreceptor,INSR）等非治疗靶点的影响，降低不良反应的发生风险。二、伊鲁阿克临床前研究结果1 .细胞水平：细胞实验结果显示，伊鲁阿克对转染EML4-ALK融合基因（包括野生型和耐药型）的BaF3小鼠原B细胞株有很强的抑制作用。半数抑制浓度（half-maximalinhibitoryc

9、oncentration,IC50）数据显示，伊鲁阿克（野生型IC50:21nmol/L;耐药型IC50:1.5930nmolL）对EML4-ALK融合基因阳性（野生型）和携带不同耐药突变（耐药型）BaF3细胞株的IC50均明显优于克哇替尼（野生型IC50:64nmol/L;耐药型IC50:82-1241nmolL）,也优于部分其他ALK-TKl（表1）。对于ALK-TKI常见耐药突变，如G1202R(IC50:96nmolL)Fl174CLV(IC50:22.3-36nmolL)Ll196M(IC50:36nmolL)G1269A(IC50:36nmolL)等，伊鲁阿克也具有较强的抑制活性(

10、表1),提示其可作为其他ALK-TKI耐药后的治疗选择之一。2 .抑制选择性：伊鲁阿克具有较高的选择性，对大部分非靶点的抑制作用较弱。体外生化激醮检测结果显示，除了野生型表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)激酉每IC50:(3510)nmolL,包括INSR在内的其余26种常见激醮中，伊鲁阿克对大部分激醐的IC50(18541)-10000nmolL)远高于抑制ALK融合蛋白及部分耐药突变的IC50(10nmolL)o以INSR为例，该受体与ALK融合蛋白的氨基酸序列具有一定同源性，ALK-TKl应避免抑制INSR,以减少不良反应。塞瑞替尼对

11、INSR的IC50仅为7nmolL,临床研究结果显示，其有较高的高血糖发生风险。伊鲁阿克对INSR的IC50(699nmolL)远高于塞瑞替尼，提示其造成高血糖的风险较低。3 .动物模型的抗肿瘤活性：在EML4-ALK融合基因阳性(LU-01-0319)及EML4-ALK融合基因阳性且克嘎替尼耐药(LU-01-0319R)的人源性NSCLC异种移植小鼠模型中，伊鲁阿克均显示出了较强的抗肿瘤活性，且呈现剂量依赖性。中高剂量下,肿痛体积明显缩小且效果优于克嘎替尼和塞瑞替尼。在HIPI-ALK融合基因阳性(LU-01-0015)的人源性NSCLC异种移植小鼠模型及EML4-ALK转染的NCI-H31

12、22人源性肿瘤细胞系异种移植小鼠模型中，伊鲁阿克同样展示出了显著的抗肿瘤作用，且呈现剂量依赖性，抑瘤效果远优于克哇替尼。三、伊鲁阿克药代动力学研究结果(一)动物药代动力学实验结果食蟹猴、BALB/c裸鼠和SD大鼠分别经口给予伊鲁阿克2、5和8mgkg,药物峰浓度(maximumconcentration,Cmax)均数分别为92.2、741和499ngml,从Oh到最后1个浓度可准确测定样品采集时间t的药物浓度-时间曲线下面积(areaundertheconeentration-timecurvefromtimezerototimet,AUCot)均数分别为598、2447和4000ng(hm

13、l),生物利用度均数分别为46.6%、66.2%和64.7%。伊鲁阿克的药代动力学参数显示其可以作为口服药物用于患者治疗。(二)人体药代动力学研究结果1.吸收:I期临床试验共纳入了53例NSCLC患者进行药代动力学研究，在30300mg剂量范围内，局部晚期或转移性ALK/ROSl融合基因阳性NSCLC患者接受伊鲁阿克单次及多次给药后的暴露量与剂量基本均呈线性比例关系。以常规口服剂量180mg/d为例，连续给药21d后的达峰时间(timetomaximumconcentration,Tmax)均数为2.791h,稳态Cmax、稳态药物谷浓度均数分别为529.38和164.10ng/ml。此外,高

14、脂餐后单次口服伊鲁阿克120mg,AUC0t比空腹时增加10.4%,Cmax比空腹时降低11.6%,差异均无统计学意义。餐后服用伊鲁阿克的中位TmaX(3.3h)稍高于空腹服药时的中位TmaX(1.5h)o研究结果表明，进食虽然会延缓人体对伊鲁阿克的吸收速度，但不会对其暴露水平产生显著影响。因此伊鲁阿克的服药方式灵活，可空腹或者随餐服用。2 .分布：体外平衡透析法实验结果显示，伊鲁阿克人血浆蛋白结合率为76%,且不受药物浓度影响。健康受试者单次口服(14C)伊鲁阿克后，伊鲁阿克在体外的平均人全血-血浆浓度比值为0774,表明伊鲁阿克及其代谢产物与血细胞无明显结合。伊鲁阿克60和180mg/d的

15、稳态表观分布容积的几何均数分别为294和545L,表明伊鲁阿克在组织中广泛分布。3 .代谢：体外研究结果表明，伊鲁阿克在人肝微粒和肝细胞中主要通过CYP3A4代谢，而其他P450酶基本不参与伊鲁阿克代谢。健康受试者单次口服(14C)伊鲁阿克后,伊鲁阿克原形是血液循环中的主要成分，占76.46%,检测出的主要代谢产物为伊鲁阿克的半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物。4 .排泄：健康受试者单次口服(14C)伊鲁阿克后，平均68.63%的14C经粪便排泄，平均20.23%的14C经尿液排泄。(14C)伊鲁阿克主要以原形、半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物的形式排泄。根据I期临床试验的研究结果，单次18Omg给

16、药的半衰期为23.87h,因此每日1次的伊鲁阿克口服给药是合适的。5 .群体药代动力学：基于3项包含了52例(15.2%)65岁晚期NSCLC患者的临床试验,群体药代动力学分析结果显示，年龄对伊鲁阿克的暴露量没有显著影响o在Cockcroft-Gault公式计算的肌肝清除率(creatinineclearance,CrCl)60ml/min的人群中,CrCl对伊鲁阿克的暴露量没有显著影响。此外，体重、血白蛋白及乳酸脱氢酶浓度对伊鲁阿克药物暴露量也没有显著影响。四、伊鲁阿克给药方法及治疗随诊伊鲁阿克为口服给药，每天的用药时间大致固定。推荐剂量为每日1次,空腹或与食物同服，第17天（即导入期）每次60mg,若可以耐受,从第8天起每次180mgo建议持续给药直到疾病进展或出现无法耐受的不良反应。年龄65岁、轻度肾功能不全（CrCk正常值下限，且60ml/mi