质量风险管理与药品检查.ppt

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1、质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。药品GMP（2010年修订）第二章 质量管理 第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)3药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质

2、量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止危害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险=可能性可能性 x 严重性严重性阶段阶段 1:风险要素风险要素阶段 2:风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险风险=可能性可能性 X R

3、=P X S低可测性低可测性高风险高风险高可测性高可测性低风险低风险可能性、严重性、可测性(PSD)P 危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S 危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的 GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风

4、险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价风险降低风险降低风险接受风险接受风险事件风险事件不可接受不可接受风险沟通风险沟通风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 预估已确认危害的预估已确认危害的风险风险 系统的利用信系统的利用信息确认潜在的息确认潜在的危害来源危害来源 用定量或定性的方法，比较用定量或定性的方法，比较估计的

5、风险与已知的风险标估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。准，以确定风险的级别。风险评估风险评估风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生的可能性为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施和严重性所采取的措施接受风险的决定接受风险的决定风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施风险控制风险控制风险沟通风险沟通质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者与其他相关方在风险和风险管理决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险沟通风

6、险回顾风险回顾风险事件风险事件 回顾并监控风险管理程序的输回顾并监控风险管理程序的输出出/结果。总结关于风险的新的结果。总结关于风险的新的认知及经验。认知及经验。风险回顾风险回顾l 基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、过程映过程映射、因果图、射、因果图、鱼骨图）鱼骨图）l 故障模式与影响分析故障模式与影响分析(FMEA)l 故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l 故障树分析故障树分析(FTA)l 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)l 危害可操作性分析危害可操作性分析(HAZOP)l 初步危害分析初步危

7、害分析(PHA)l 风险分级和过滤风险分级和过滤l 其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具风险管理工具16质量风险管理工具：过程图配料配料终混终混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale17 片剂硬度因果关片剂硬度因果关系图系图片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条

8、件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级风险类别风险类别等级等级/定义定义低低中中高高严重性严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数

9、值范围表示高，中，低等级的风险测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性1-1000RPN范围范围危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响 发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁=每小时大于1次 8-10-较小的频率=每小时少于1次 4-7-不频繁=每班少于一次 1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险-对关键区域进行歇的人工检测 8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测 4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1-3RPN:风险优先数量等级判

10、定RPN:风险优先数量等级判定 RPN:计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作测量范围测量范围1-10RPN 严重性严重性 x 发生的可能性发生的可能性 x 可测性可测性100RPN范围范围风险评估 确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据 风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV 每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)l 三个风险等级用

11、于评价判定总体三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入并输入 RPR 一栏中，一栏中，并决定是否接受风险并决定是否接受风险(不包含降不包含降低风险低风险)填写在填写在 risk accepted 一栏中一栏中风险评估模型基于.Ref工艺步骤工艺步骤/操作单操作单元元危害危害SEV原因原因/程序失程序失败败OCC现行的控制现行的控制DETRPR风险认风险认可可建议采取的行动建议采取的行动采取措采取措施后的施后的等级等级SEVOCCDETRPR1.危害性危害性2.发生的可能性发生的可能性3.可发现性可发现性4.风险优先等级风险优先等级 目的:由于预期到监管要求将有更改(EU GMP 修订版附件1

12、 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008,capping vials in Grade A,in force March 2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。按照工艺步骤进行风险评估按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装无菌灌装&胶塞压半塞胶塞压半塞 (A级级)西林瓶装载到托盘中西林瓶装载到托盘中 (A级级)冻干冻干胶塞清洗（硅化），灭菌胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元来料质量单元铝盖存放和处

13、理铝盖存放和处理 (非非 A级级)打开冻干机打开冻干机托盘转运托盘转运轧盖轧盖100%目检目检结束结束工艺描述(1)冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。工艺描述(2)轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的 对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认 培养

14、基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程 西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M过程中胶塞位置的确认的控制程序HH不认可在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2 和#2aHLL

15、L确定高风险和会对风险造成影响的系统 运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面 确定将会对高风险过程产生影响的所有系统 确定需要被检查的关键系统 确定关键系统内的高风险步骤主要目标主要目标次要目标次要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查主要目标和次要目标 主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域 如：无菌检测及围绕它的相关系统 次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区 如：记录没有同步填写 设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等高风险高风险严重缺陷严重缺陷主要缺陷主要缺陷 中低风险中低风险主要缺陷主要缺陷一般缺陷一般

16、缺陷主要目标主要目标次要目标次要目标基于质量风险管理的检查基于质量风险管理的检查例例:主要缺陷主要缺陷 注射用水微生物监测结注射用水微生物监测结果反复不合格果反复不合格例例:严重缺陷严重缺陷未进行有效调查对以此未进行有效调查对以此注射用水为原材料的产注射用水为原材料的产品进行了放行品进行了放行例例:一般缺陷一般缺陷注射用水微生物监测一次结果不注射用水微生物监测一次结果不合格且未进行有效调查，但其后合格且未进行有效调查，但其后的监测结果一直合格的监测结果一直合格例例:主要缺陷主要缺陷趋势分析显示注射用水微生物监趋势分析显示注射用水微生物监测结果反复不合格，经检查员调测结果反复不合格，经检查员调查显示存在管道死角问题查显示存在管道死角问题主要目标主要目标次要目标次要目标基于质量风险管理的检查基于质量风险管理的检查关键缺陷关键缺陷伪造批记录伪造批记录伪造注射用水监测结果，如：伪造注射用水监测结果，如：注射用水的趋势分析注射用水的趋势分析 一般缺陷一般缺陷例例:在注射用水微生物监测取样记在注射用水微生物监测取样记录中有一次涂改或抄写、誊写的情录中有一次涂改或抄写、誊写的情况况主要缺陷主要缺陷企