肿瘤的转移和浸润.ppt

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1、第三章：肿瘤的侵袭与转移第三章：肿瘤的侵袭与转移 肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，是多阶梯瀑布过程。是多阶梯瀑布过程。肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的基本过程 原发瘤的增殖原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜瘤细胞侵袭基底膜 在循环系统中存活在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管侵入血管或淋巴管 形成瘤栓并转运到远隔靶器官形成瘤栓并转运到远隔靶器官滞留于靶器官微小血管中滞留于靶器官微小血管中穿出血管并

2、形成微小转移穿出血管并形成微小转移灶灶肿瘤血管形成，转移癌灶增殖肿瘤血管形成，转移癌灶增殖 n 增殖导致肿瘤内部压力增加增殖导致肿瘤内部压力增加 n 增殖增殖只是只是肿瘤细胞转移的基础肿瘤细胞转移的基础n 接触抑制丧失接触抑制丧失 n肿瘤超过肿瘤超过12mm3时，新生血管形成是维持其生长时，新生血管形成是维持其生长所必需。所必需。n宿主毛细血管网进入肿瘤组织。宿主毛细血管网进入肿瘤组织。n是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。n恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞E-钙粘连素钙粘连素(E-cadherin)表达降低。表达降低。n肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构

3、的变化和粘附力肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力的下降有密切关系。的下降有密切关系。n癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减弱以及桥粒发育不全也与之有关。弱以及桥粒发育不全也与之有关。n癌细胞可以产生多种水解基质癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。的酶类。n定向移动（定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起）：在癌细胞侵袭过程中起重要作用。重要作用。n肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。n肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供条件。入循环系统提供

4、条件。n侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡脱巢凋亡)。n转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。癌栓才能抵抗易损因素。n肿瘤细胞肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。并锚定在内皮细胞表面。n微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。n影响粘附的因素：影响粘附的因素：碳氢类配子与选择素碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素与整合素 n肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。肿瘤

5、细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。n肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性长大才真正完成了转移。长大才真正完成了转移。n 转移后生长转移后生长n 转移的休眠转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）处于处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡；肿瘤血管形成缓慢。；肿瘤血管形成缓慢。淋巴道转移 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移 肺癌首先侵犯肺门

6、淋巴结 “跳跃性”转移 “逆行”或“交叉”转移 血道转移 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤 侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺）血液循环分为体循环和肺循环：体循环：左心室-主动脉-各级动脉-身体各处的毛细血管网-各级静脉-上下腔静脉（体静脉）-右心房 肺循环：右心室-肺动脉-肺中的毛细血管网-肺静脉-左心房 种植性转移 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶 如胃癌破

7、坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失衡相关。衡相关。不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细胞不同个体转移能力也不一样。胞不同个体转移能力也不一样。u与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没有严格意义上的转移基因有严格意义上的转移基因u ras基因基因效应蛋白：效应蛋白：IVIV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细胞因子运动相关的细胞因子 u CD44v：肿瘤转移促进基因：肿瘤转移促进基因C

8、D44是广泛分布跨膜糖蛋白分子是广泛分布跨膜糖蛋白分子，能与细胞外基质中透明质酸，能与细胞外基质中透明质酸结合、参与血管内皮细胞的粘附。结合、参与血管内皮细胞的粘附。CD44V1-10CD44V1-10，分子量约分子量约85-16085-160KDKD，目前研究较多的是目前研究较多的是CD44v6CD44v6。其正常功能是作为受体识别透明质酸（其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白）和胶原蛋白、等等，主要参与细胞，主要参与细胞-细胞，细胞细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。基质之间的特异性粘连过程。CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装伪装

9、”，逃避人体，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。可促进可促进ras基因表达基因表达 u抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领域。域。u nm23基因：基因：肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTPGTP而调节微管而调节微管的聚合与解聚的聚合与解聚 。能与能与GG蛋白结合，本身也具有蛋白结合，本身也具有GG蛋白的某些特性，可能通过细胞跨蛋白的某些特性，可能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。膜信号传

10、递调节肿瘤细胞转移。近年来大量的有关近年来大量的有关nm23nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中，基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中，如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23nm23的的mRNAmRNA蛋白表达蛋白表达与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。生存率图3 a nm23表 达的K a p l an_Meier生 存 曲 线生存时间(年)0510150.000.250.500.751.00(+)(-)92例结直肠癌的例结直肠癌的nm23表达阳性率表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而阴性

11、病例预示更差的预后。因而nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭表达减少预示结直肠癌更强的侵袭性和易于转移扩散。性和易于转移扩散。uTIMP:金属蛋白酶组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂参与基质胶原酶的代谢，使其失活。参与基质胶原酶的代谢，使其失活。对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。还具有抑制血管增生的作用。还具有抑制血管增生的作用。uKiss-1基因：基因：编码产物为编码产物为GG蛋白偶联受体的内源蛋白偶联受体的内源性配体，能使胞内性配体，能使胞内CaCa2 2浓度增加，同时能明显抑浓度增加，

12、同时能明显抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。制肿瘤细胞的迁移和侵袭。粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离（粘附解聚）两个方面。（粘附解聚）两个方面。u 细胞与细胞间的粘附细胞与细胞间的粘附同源细胞间的粘附：同源细胞间的粘附：E-E-钙粘连素钙粘连素；在肿瘤；在肿瘤转移的某些环节上发挥重要作用。转移的某些环节上发挥重要作用。异源细胞间的粘附：异源细胞间的粘附：选择素选择素；肿瘤细胞与血；肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和基质细胞的结

13、合。小板、内皮细胞和基质细胞的结合。u 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附肿瘤细胞主要通过肿瘤细胞主要通过整合素整合素（integrinintegrin）受体）受体与细胞外基质结合与细胞外基质结合细胞外基质（细胞外基质（ECM）细胞外基质(extracellular matrixc,ECM),是由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子,主要是一些多糖和蛋白,或蛋白聚糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分,不属于任何细胞。它决定结缔组织的特性，对于一些动物组织的细胞具有重要作用。ECM主要包括

14、胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖几种成分，它们对组成和稳定细胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结合起着重要作用 各种ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大类 u 钙连接素（钙连接素（cadherin）是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接，可能是最 重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一。E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。型：分布于上皮细胞，负性调

15、控肿瘤侵袭。P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。N型型:分布于神经组织和肌肉组织。分布于神经组织和肌肉组织。目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是E-Cad。许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。体外试验表明，有E-Cad表达的肿瘤细胞株无浸润性，而浸润型表型的肿瘤细胞株则无E-Cad表达。E-Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系，分化好的细胞E-Cad正常，分化差的细胞E-Cad不表达。编码E-Cad的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺失导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。Bi

16、awy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-）者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的因子。然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相关。Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移不存在显著关系。可能与可能与E-Cad能稳定细胞间连接，促进细胞分化，促能稳定细胞间连接，促进细胞分化，促进细胞间信息传递有关进细胞间信息传递有关。u 选择素（选择素（selectin）该类粘附分子主要通过碳氢键连接该类粘附分子主要通过碳氢键连接P P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合 肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘