细胞信号转导进展G蛋白.ppt

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1、内内 容容绪论绪论第一章第一章 细胞信号分子细胞信号分子第二章第二章 蛋白质的可逆磷酸化蛋白质的可逆磷酸化第三章第三章 离子通道离子通道第四章第四章 胞内受体的作用机制胞内受体的作用机制第五章第五章 G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导第六章第六章 第二信使第二信使cAMP与与cGMP 第七章第七章 第二信使第二信使IP3,DAG与与Ca2+第八章第八章 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 Ras-Raf-MAPK 信号途径信号途径 PI3K/Akt 信号途径信号途径 JAK/Stat 信号途径信号途径第九章第九章 TGF-/SMAD信号途径信号途径第十章第十章 细胞凋亡信号途径细胞凋亡信

2、号途径第十一章第十一章 Wnt信号途径信号途径第十二章第十二章 Hedgehog/Notch 途径途径G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导GPCRG蛋白介导的跨膜信号转导蛋白介导的跨膜信号转导小小G蛋白蛋白GPCR的分子结构的分子结构 又称蛇型受体又称蛇型受体(serpentine receptor),只存在与真核生物中。只存在与真核生物中。通常由单一的多肽链或均一的亚基组成：跨膜区由通常由单一的多肽链或均一的亚基组成：跨膜区由7个个 螺旋结构组螺旋结构组成；每个疏水跨膜区段由成；每个疏水跨膜区段由20-25个氨基酸组成，多肽链的个氨基酸组成，多肽链的N-端位于细端位于细胞外区，而胞外区，而

3、C-端位于细胞内区；在第五及第六跨膜端位于细胞内区；在第五及第六跨膜 螺旋结构之间的螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。蛋白偶联的区域。GPCR ArtmAchRA类类GPCRsBelongs to subfamily A18 M1(CHRM1,ACM1)M2(CHRM2,ACM2)M3(CHRM3,ACM3)M4(CHRM4,ACM4)M5(CHRM5,ACM5)代谢型离子通道代谢型离子通道 mAchRs的组织分布和功能的组织分布和功能mAchRPrimary LocalizationExamples of Some Mediate

4、d EventsM1CNS&PNSMemory,modulates response to amphetaminesM2Brain,heart,stomach,etc.bradycardia(heart)心动过缓心动过缓M3Salivary glands,eye,bladderamylase secretion,pupil constriction,bladder contractionM4CNSregulate dopaminergic responses(e.g.,locomotor activity)M5CNS,arteries/arteriolesregulate dopamine r

5、elease(modulate morphinereward/withdrawal,dilation of blood vessels5-HT受体受体A类类GPCRs Subfamily A17 5-HT2A(HTR2A,5H2A)5-HT2B(HTR2B,5H2B)5-HT2C(HTR2C,5H2C)5-HT6(HTR6,5H6)Subfamily A19 5-HT1A(HTR1A,5H1A)5-HT1B(HTR1B,5H1B)5-HT1D(HTR1D,5H1D)5-HT1E(HTR1E,5H1E)5-HT1F(HTR1F,5H1F)5-HT4(HTR4)5-HT5A(HTR5A,5H5A)

6、5-HT7(HTR7,5H7)5-HT3为离子通道型受体为离子通道型受体B类类GPCRsC类类GPCRs Calcium-sensing receptor-related(CaS)GABAB receptors Metabotropic glutamate receptors(mGluR),代谢型谷氨酸代谢型谷氨酸受体受体 RAIG(Retinoic acid-inducible orphan G protein-coupled receptors)Taste receptors Orphan receptors:孤儿受体，配体未知孤儿受体，配体未知 C类类GPCRsCys-richDomai

7、nHeptahelicalDomainAgonistsAntagonistsG-proteinC类类GPCRs 的一般结构的一般结构HDVFTCRDVenus FlytrapDomainAllosteric Modulator,AMmGlu1 VFT区的晶体结构区的晶体结构Kunishima et al.,Nature,2000OPEN without GluCLOSED with GluGABAB 受体受体异二聚体异二聚体代谢型代谢型GABA受体，由受体，由B1,B2两个亚单位组成。两个亚单位组成。B1与配体与配体GABA结合，结合，B2介导介导G蛋白的激活。蛋白的激活。B2可单独转运至细胞

8、膜，可单独转运至细胞膜，B1需与需与B2形成异二聚体才能转运至细胞膜。形成异二聚体才能转运至细胞膜。B1亚单位的亚单位的VFT与与GABA结合后，结合后，VFT关闭，引起跨膜部分的构象关闭，引起跨膜部分的构象改变，激活改变，激活G蛋白蛋白功能：神经递质释放的突触前抑制。功能：神经递质释放的突触前抑制。B1B2离子型离子型GABA受体受体mGluR 与离子通道型与离子通道型GluR(iGluR)不同，不同，mGluR不是离子通道。不是离子通道。位于突触前膜及突触位于突触前膜及突触后膜，与学习、记忆、后膜，与学习、记忆、焦虑及痛觉有关。焦虑及痛觉有关。功能：功能：修饰离子通道的活修饰离子通道的活性

9、性 改变突触的兴奋性，改变突触的兴奋性，如神经递质传递的如神经递质传递的突触前抑制或诱导突触前抑制或诱导突触后应答突触后应答mGluR同源二聚体同源二聚体G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导GPCRG蛋白介导的跨膜信号转导蛋白介导的跨膜信号转导小小G蛋白蛋白参与参与G蛋白跨膜信号转导蛋白跨膜信号转导的信号分子的信号分子GPCRG蛋白（鸟苷酸结合蛋白）蛋白（鸟苷酸结合蛋白）G蛋白效应分子蛋白效应分子第二信使第二信使蛋白激酶等一系列的信号分子蛋白激酶等一系列的信号分子G蛋白蛋白鸟苷酸结合蛋白（鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）的简称）的简称包括异源三聚体包括异源

10、三聚体G蛋白和单体蛋白和单体G蛋白蛋白/小小G蛋白蛋白Alfred G.Gilman Martin Rodbell 1994年年10月月9日，在诺贝尔颁奖大会上，诺贝尔生理学奖授予给了日，在诺贝尔颁奖大会上，诺贝尔生理学奖授予给了Alfred G.Gilman 和和Martin Rodbell，以表彰他们的重大发现：，以表彰他们的重大发现：G-蛋白及其在细胞内信号传导中所起的作用。蛋白及其在细胞内信号传导中所起的作用。G蛋白的活性调节蛋白的活性调节现已发现，在哺乳动物中，现已发现，在哺乳动物中，G蛋白的蛋白的 亚基有亚基有21种，种，亚基有亚基有5种，种，亚基有亚基有12种。种。不同不同的的G

11、蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶蛋白能特异地将受体与相应的效应酶偶联起来，将特异的信息传递到细胞内。联起来，将特异的信息传递到细胞内。异源三聚体异源三聚体G蛋白的种类蛋白的种类蛋白蛋白 亚基亚基G protein-subunit subfamilyEffect of activationGsGs,GolfStimulation of adenylyl cyclaseGiGi1-3,Go,GzInhibition of adenylyl cyclaseGtActivation of cGMP phosphodiesterase(specific for retinal phototransdu

12、ction)GqGq,G11,G14,G16Activation of phospholipase C(PLC)G12G12,G13Activation of RhoA signalling;activation of PLCeG s 与与 G i 的抑制剂的抑制剂霍乱毒素霍乱毒素(cholera toxin)能催化能催化ADP核糖基共价结合到核糖基共价结合到Gs的的亚基亚基上，抑制上，抑制亚基的亚基的GTPase活性，从活性，从而抑制了而抑制了GTP的水解，使的水解，使亚基持亚基持续活化，导致患者细胞内续活化，导致患者细胞内Na+和水和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。持续外流，产生严重腹泻而

13、脱水。百日咳毒素百日咳毒素(pertussis toxin)使使Gi蛋白蛋白亚基亚基ADP核糖化，阻止核糖化，阻止亚基上的亚基上的GDP被被GTP取代，取代，使其失去对使其失去对AC的的抑制作用，抑制作用，使使cAMP的浓度增加的浓度增加,促使促使大量的体液分泌进入肺，大量的体液分泌进入肺，引起严重的引起严重的咳嗽。咳嗽。G蛋白的效应分子蛋白的效应分子某些离子通道某些离子通道,接受接受G蛋白的直接或间接调控。蛋白的直接或间接调控。酶类酶类:主要有腺苷酸环化酶主要有腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶、磷脂酶C(PLC)、磷脂酶、磷脂酶A2(PLA2)、鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(GC)和依赖于和依赖于c

14、GMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶(PDE)。它们都能通过。它们都能通过生成生成(或分解或分解)第二信使，实现细胞外信号向细胞内的转导。第二信使，实现细胞外信号向细胞内的转导。G蛋白调节的离子通道蛋白调节的离子通道（a）神经递质乙酰胆碱与心）神经递质乙酰胆碱与心肌细胞的膜受体结合，使得肌细胞的膜受体结合，使得G蛋白的蛋白的亚基与亚基与、亚基分开；亚基分开；（b）激活的）激活的、亚基复合物亚基复合物同同K+离子通道结合并将离子通道结合并将K+离离子通道打开；子通道打开；（c）亚基中的亚基中的GTP水解，导水解，导致致亚基与亚基与、亚基重新结合，亚基重新结合，使使G蛋白处于非活性状态，使蛋白处于非活性

15、状态，使K离子通道关闭。离子通道关闭。GPCR能够激活心肌质膜的能够激活心肌质膜的K+离子通道打开离子通道打开,通过神经递质通过神经递质乙酰胆碱调节心肌收缩乙酰胆碱调节心肌收缩 GPCR介导的跨膜信号传递介导的跨膜信号传递磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路cAMP 信号通路信号通路1化学感受器中的化学感受器中的G蛋白蛋白气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生cNMP，开启，开启cNMP门控阳离子通道，引起钠离子内流，门控阳离子通道，引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。2004年年Axel

16、和和Buck因发现气味受体和化学感因发现气味受体和化学感受器系统的组成而获诺贝尔生理或医学奖。受器系统的组成而获诺贝尔生理或医学奖。其他其他G-蛋白蛋白其他其他G-蛋白蛋白2 2视觉感受器中的视觉感受器中的G蛋白蛋白视紫红质为视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：光信号光信号Rh激活激活Gt活化活化cGMP磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶激活胞内胞内cGMP减减少少Na+离子通道关闭离子通道关闭离子浓度下降离子浓度下降膜超极化膜超极化神经递质释放神经递质释放减少减少视觉反应。视觉反应。G蛋白介导的信号转导蛋白介导的信号转导GPCRG蛋白介导的跨膜信号转导蛋白介导的跨膜信号转导小小G蛋白蛋白小小G蛋白家族蛋白家族 特点：分子量小，特点：分子量小，2128kD的小肽的小肽，为单体，为单体 功能：与功能：与G类似，起分子开关的作用类似，起分子开关的作用 与大与大G蛋白相同点：蛋白相同点：当结合当结合GTP时成为活化形式时成为活化形式当当GTP水解成为水解成为GDP时时(自身为自身为GTP酶酶),则回复到非则回复到非活化状态活化状态