慢性肾脏疾病治疗思考.ppt

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1、1慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病治疗的思考治疗的思考2慢性肾脏疾病发病情况34阶段描述GFRml/min/1.73m2处理方案CKD危险增加90，有危险因素筛查，减少危险因素1肾脏损伤GFR正常或增加/=90诊断治疗，减少CVD危险，延缓进展2轻度下降60-89评估进展3中度30-59治疗并发症4重15-29替代治疗准备5肾衰竭15（透析）替代治疗K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr)56CKDESRD1 million20 million6%of the US population1/207高血

2、压病高血压病糖尿病糖尿病原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病肾移植肾移植腹膜透析腹膜透析血液透析血液透析终末期肾病终末期肾病肾小球肾间质纤维化肾小球肾间质纤维化蛋白尿蛋白尿间质性肾炎间质性肾炎心血管疾病心血管疾病高血压高血压89湖南省1184例ESRD血液透析病人不同年份病因组成10慢性肾脏疾病原发病因原发性肾小球疾病糖尿病肾病原发性高血压肾损害梗阻性肾病其他（如染发剂肾病）11梗阻肾梗阻肾高血压高血压慢性肾炎慢性肾炎糖尿病糖尿病其他其他各种病因所占CKD的比重12病因层面干预13ESRD缓解痊愈临床表现病理病因微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎

3、浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化未病之病将病之病已病之病上医中医下医CKD干预思考14遗传因素环境因素遗传性疾病传染性疾病环境因素与遗传因素的关系15病因层面干预肥胖糖尿病高血压高血脂16慢性肾脏疾病的危险因素糖尿病糖尿病17肾结石多饮水病因层面干预梗阻肾18病因层面干预染发剂肾病PAP（对氨基苯酚）PPD（对苯二胺）正常人肾小管细胞 浅色染发剂黑色染发剂无染发剂19病因层面干预20IgA 肾病 占 4050病因层面干预21病因层面干预IgA 肾病22病人扁桃体培养的细菌灭活病人扁桃体淋巴细胞培养辅T下降和JAB增高复制出动物模型沉积于肾脏病因层面干预IgA 肾病23IgA肾病的扁桃体细菌隐藏的

4、场所制造致病IgA的工厂病因层面干预24病因层面干预IgA肾病 病人扁桃体要不要切？什么时候切？什么样的扁桃体切？25病理层面干预26肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢 肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化病理层面干预2728病理层面干预免疫损伤局部血流动力学损伤网络信息处理中心 肾脏结构重朔RASMMP/TIMPPA/PAI29免疫

5、因素和非免疫因素对肾小球的影响免疫因素病理层面干预30糖皮质激素免疫抑制剂ACEI&ARB肾炎治疗史上三个里程碑病理层面干预31History of Immunosuppressant Development1910s CTX(nitrogen mustards)1949 Hench-Corticosteroids(Nobel Prize)1952Elion 6-MP(Nobel Prize),AZA1972Hoffmeister-MTX1983 Calne-CSA1993 Starzl-FK5061995 Solinger-Mycophenolate mofetil 1998 Bartlet

6、t LeflunomideLeflunomide1998Biological Agents1999 Morris-Rapamycin32 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex,their structure and biological effectsPhilip Showalter Hench Mayo Clinic Rochester,MN,USA 33The purine path to chemo

7、therapyNobel Lecture December 8,1988Gertrude B.Elion34CSA是一个划时代的免疫抑制剂，1983年上市，与其后的FK506 作用机制相似。FK506，1984年诞生在日本Fujisawa公司，是一种真菌的代谢物,属大环内酯类，与Rapamycin结构相似，分子量比较大，为804道尔顿（dalton）。1993年被批准在日本上市，1994年被批准在美国上市，2个月后在欧洲上市。CSA和FK506通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥作用。35 骁悉（Mycophenolate mofetil）是一种合成的霉酚酸类似物，霉酚酸是几种青霉属真菌的代谢物，霉酚

8、酸的免疫抑制特性早在一个世纪之前就已经为人所知，但是，Mitsui 及 Suzuki于1969年对此作了进一步研究。霉酚酸的生物利用度很低，因此在这个化合物基础上增加了一个mofetil基团。1995年被批准在美国上市。36Rapamycin是1970s中期由Ayerst Pharmaceuticals公司 发现的，它是由Easter Island的一种细菌的代谢物，这个岛的土著人被称为Rapa Nui，所以这种药物被称为rapamycin。由于FK506和rapamycin结构相似，所以在美国Stanford大学和英国的剑桥大学分别对这两种药物进行研究，研究结果也几乎同时发表。Rapamyc

9、in 是一种细胞活化晚期阶段的抑制剂。37383940CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCSirolimusMMFanti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3FTY72041治疗困惑大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用 激素依赖、激素抵抗、频繁复发 细胞毒类的副作用及疗效不佳 嘌呤抑制剂起效的相对缓慢42钙调免疫抑制剂-可能成为难治性

10、肾病综合征的理想药物 他克莫司：仅有小样本及该例报道 环孢霉素A：已有大量循证医学证据 43 对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受体（IL-2R）的合成 非免疫抑制作用 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制44 CsA应用于难治性肾病综合征国内专家共识包括：MCD FSGS MN MsPGN(IgAN)激素依赖：大部分可取得完全或部分缓解激素抵抗：部分可取得完全或部分缓解可在其他药物治疗无效时使用与泼泥松

11、0.5mg/kg/d合用可显著提高缓解率45新山地明 使用指导原则起始剂量起始剂量 成人起始剂量为5mg/kg/d，儿童起始剂量为6mg/kg/d 激素抵抗型患者建议使用新山地明 和低剂量口服皮质激素 MGN患者至少需要3个月以上的疗程 对于肾功能异常的患者，起始治疗剂量为2.5mg/kg/d 维持维持出现缓解，可以缓慢地降低剂量（每月0.5 mg/kg/d），达到2.53.0 mg/kg/d的维持剂量。如果蛋白尿再次出现，恢复原有剂量停止治疗停止治疗在使用12年后，可以逐渐降低剂量至停药，（每月0.5 mg/kg/d）46新山地明 使用指导原则监测监测 如果使用正确的新山地明剂量，并且在治疗

12、期间对肾功能进行监测，可保护肾功能 如果在至少两次监测中，血肌酐超过30%基线，可以将剂量降低2550%肾活检肾活检对于激素依赖型对于激素依赖型MCDMCD患者且患者且新山地明新山地明 使用超使用超过过1 1年考虑做活检年考虑做活检47局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs肾小球血流动力学紊乱病理层面干预信号通路，细胞因子网络48RAS系统与KKS的联系激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收

13、缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖49ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位激肽原血管紧张素原（112）Ang I（110）Ang II（18）Ang 17激肽释放酶肾素ACEACE缓激肽（BK）肽链内切酶无活性肽BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体AT17受体无活性肽血管收缩基质增生醛固酮分泌血管舒张抗增殖淍亡？血管完整性 PAI-1血管舒张抗增殖ACEIARB50糖尿病糖代谢异常糖尿病糖代谢异常 糖基化终末产物（糖基化终末产物（AGE）数天数天 葡萄糖葡萄糖 +氨基酸氨基酸R Schiff 缄缄 数周、数

14、月数周、数月 Schiff 缄缄 amadri 产物产物 AGE （糖（糖-蛋白复合物）蛋白复合物）影响影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）病理层面干预51ATII 对肾小球硬化的作用对肾小球硬化的作用 生长因子生长因子(TGF-beta)Ang II 直接作用直接作用 基质基质 PAI-1 t-PA 纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解 u-PA 病理层面干预52PAI-1的作用的作用 tPA uPA 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 PAI-1 PAI-2 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白纤维蛋白 降解产物降解产物 Alpha2-AP病理层面干预53

15、肾脏初始损伤肾脏初始损伤 （炎症免疫、高血压、高糖，等）（炎症免疫、高血压、高糖，等）炎症细胞炎症细胞 肾脏固有细胞肾脏固有细胞 血液动力学改变血液动力学改变 炎症介质炎症介质 细胞因子生长因子细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，纤溶系统，AGEs 补体补体，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变细胞张力改变 ECM 合成合成 降解降解 肾脏结构重塑肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高）肾小球血液动力学改变（三高）肾脏硬化肾脏硬化病理层面干预545556575859临床层面干预60临床层面干预控制蛋白尿控制血压 130/80mmHg 300mg

16、/24hr61高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)理想血压理想血压120和和80正常血压正常血压130和和85正常高值正常高值130-139或或85-89高血压高血压*1期期140-159或或90-992期期160-179或或100-1093期期180或或110*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。高血压高血压临床层面干预62高血压高血压临床层面干预63Effect of Proteinuria on Loss of GFR24-H Proteinuria（g）GFR Decline（mL/min/y）1 31-3 63-7 10 7 17As the magnitude of proteinuria increases,GFR declines at a faster rate.蛋白尿蛋白尿临床层面干预64蛋蛋白白尿尿与与肾肾衰衰发发病病率率关关系系1008060402000 1 2 3 4 52型型