▲支气管哮喘的药物治疗研究进展.ppt.ppt

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1、 概概 述述 支气管哮喘特征支气管哮喘特征可逆性气流受限和支气管高反应性。可逆性气流受限和支气管高反应性。哮喘定义哮喘定义一种慢性气道炎症疾病一种慢性气道炎症疾病(GINA)。改变了认识，转变了治疗的策略。改变了认识，转变了治疗的策略。虽然哮喘发作是阵发性的，但气道炎症是长期虽然哮喘发作是阵发性的，但气道炎症是长期存在的存在的需要长期的药物治疗。需要长期的药物治疗。气道炎症气道炎症气道炎症气道炎症气道炎症气道炎症气道高反应气道高反应气道高反应气道高反应气道高反应气道高反应气道重塑气道重塑气道重塑气道重塑气道重塑气道重塑 缓解症状的药物缓解症状的药物能在较短时间内缓解能在较短时间内缓解气喘症状。

2、气喘症状。2受体激动剂受体激动剂茶碱类茶碱类抗胆碱类药物等抗胆碱类药物等全身性皮质激素全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效吸入长效 2 2激动剂激动剂口服口服长效长效 2 2激动剂激动剂抗白三烯药物抗白三烯药物甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤色甘酸钠色甘酸钠/尼多克罗尼多克罗米米全身激素减量疗法全身激素减量疗法现有的平喘药物分两大类：现有的平喘药物分两大类：解痉平喘药解痉平喘药首选吸入性速效首选吸入性速效2-激动剂；激动剂；抗炎治喘药抗炎治喘药首选吸入性糖皮质激素和吸入首选吸入性糖皮质激素和吸入LABA。仍有一些病人发展成重症、难以控制的哮喘。仍有一些病人发展成重症、难以控制的哮喘。n难

3、治性哮喘难治性哮喘（Refractory asthma（RA），），Difficult-to-control-asthma（DTCA）对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制。约占激素治疗）后症状仍难以控制。约占5%，是临床难题，造成哮喘，是临床难题，造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死。n重症哮喘重症哮喘（Severe acute intractable asthma）哮喘严重急性发作，经哮喘严重急性发作，经常规治疗症状不能改善，继续恶化或伴严重并发症者。需住

4、院抢救，常规治疗症状不能改善，继续恶化或伴严重并发症者。需住院抢救，约占哮喘患者住院病例的约占哮喘患者住院病例的10，其，其病死率高达病死率高达938。高度重视高度重视积极开发新的治疗哮喘药物。积极开发新的治疗哮喘药物。解痉平喘药物解痉平喘药物n 短效短效2-受体激动剂受体激动剂(如沙丁胺醇和特布他林如沙丁胺醇和特布他林)起效快，支气管扩张作用是甲基黄嘌呤和抗胆碱起效快，支气管扩张作用是甲基黄嘌呤和抗胆碱药的药的34倍，为治疗急性哮喘的一线药物。倍，为治疗急性哮喘的一线药物。沙丁胺醇是沙丁胺醇是50：50的的R-沙丁胺醇和沙丁胺醇和S-沙丁胺醇的沙丁胺醇的消旋混合物，其中仅消旋混合物，其中仅R

5、-沙丁胺醇有支气管扩张作用沙丁胺醇有支气管扩张作用，而，而S-沙丁胺醇在人体内无活性，但可能有促炎症沙丁胺醇在人体内无活性，但可能有促炎症反应作用。反应作用。S-沙丁胺醇可能减弱皮质甾类药的抗炎作用沙丁胺醇可能减弱皮质甾类药的抗炎作用 阿姆利迪斯（阿姆利迪斯（William T.William T.AmeredesAmeredes）美国宾州匹兹堡大学医学院美国宾州匹兹堡大学医学院n实验实验人气道平滑肌细胞培养物中人气道平滑肌细胞培养物中n加加地塞米松地塞米松+R+R型沙丁胺醇型沙丁胺醇n地塞米松地塞米松+S+S型沙丁胺醇型沙丁胺醇n检查粒细胞巨噬细胞集落刺激因子检查粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(

6、GM-CSF)(GM-CSF)的生成情况。的生成情况。n结果：结果：两种沙丁胺醇异构体的培养物和两种沙丁胺醇异构体的培养物和GM-CSFGM-CSF抑制之间有显抑制之间有显著差异。著差异。组细胞减少组细胞减少38%38%，组减少组减少12%12%。n作者作者总结总结，R-R-沙丁胺醇加强了类固醇的抗炎作用，而沙丁胺醇加强了类固醇的抗炎作用，而S-S-沙丁沙丁胺醇则减弱了该作用。阿姆利迪斯推想，胺醇则减弱了该作用。阿姆利迪斯推想，S-S-沙丁胺醇还可停沙丁胺醇还可停留在血液中，并进一步减弱抗炎效果。留在血液中，并进一步减弱抗炎效果。“这些体外实验资料表明，我们用来治疗哮喘的药物反这些体外实验资料

7、表明，我们用来治疗哮喘的药物反而可能对人有某些不良作用而可能对人有某些不良作用”，克立夫兰临床基金会的昂利，克立夫兰临床基金会的昂利卡（卡（MarkMark AronicaAronica）说。）说。n（R）左旋沙丁胺醇）左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)沙丁胺醇消旋体的纯异构体（即单一构体药物）沙丁胺醇消旋体的纯异构体（即单一构体药物），一种新的治疗哮喘药物。，一种新的治疗哮喘药物。除去了其中的除去了其中的S-沙丁胺醇，因此支气管扩张作用沙丁胺醇，因此支气管扩张作用不受不受S-沙丁胺醇影响。沙丁胺醇影响。在体内的吸收率高，与沙丁胺醇相比，疗效更好在体内的吸收率高，与沙丁胺醇相比，疗效更好

8、、副作用更小、所需剂量更小。、副作用更小、所需剂量更小。有较少的骨胳肌震颤副作用，对于老年人尤为重有较少的骨胳肌震颤副作用，对于老年人尤为重要。要。目前评价目前评价levalbuterol在急性哮喘发作的应用前景资在急性哮喘发作的应用前景资料还不充足料还不充足吸入吸入长效长效2-受体激动剂（受体激动剂（LABA）沙美特罗沙美特罗n高脂溶性药物高脂溶性药物n通常通常20-3020-30分钟起效分钟起效n维持时间达维持时间达1212小时小时n 2 2受体选择性最高受体选择性最高n剂量效应曲线平坦剂量效应曲线平坦(非浓度依赖型非浓度依赖型)福莫特罗福莫特罗n水溶性及中等脂溶性水溶性及中等脂溶性n3-

9、5分钟起效分钟起效n维持时间可达维持时间可达8-12小时小时n效应随剂量增加而增加效应随剂量增加而增加(浓度依赖型浓度依赖型)不同的不同的 2受体激动剂受体激动剂起效时间起效时间时间时间(分分)0040302010102030Van Noord et al,199615%福莫特罗福莫特罗沙丁胺醇沙丁胺醇沙美特罗沙美特罗支气管扩张作用支气管扩张作用起效时间起效时间Mean change in FEV1(%baseline)n迄今为止的研究结果显示，迄今为止的研究结果显示，LABA治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘是安全的、有效的。是安全的、有效的。LABA被推荐为中重度持续被推荐为中重度持续哮喘的维持

10、治疗哮喘的维持治疗。n沙美特罗沙美特罗，由于其起效慢，可以作为哮喘发作住院，由于其起效慢，可以作为哮喘发作住院病人的常规辅助治疗和慢性哮喘病人的治疗；病人的常规辅助治疗和慢性哮喘病人的治疗；n福莫特罗福莫特罗不仅有长效的支气管扩张作用，而且起效不仅有长效的支气管扩张作用，而且起效迅速。由于其起效速度与短效迅速。由于其起效速度与短效2-激动剂相似，福激动剂相似，福莫特罗被推荐用于哮喘急性发作的即时治疗。有资莫特罗被推荐用于哮喘急性发作的即时治疗。有资料显示高剂量的福莫特罗也是安全的。料显示高剂量的福莫特罗也是安全的。n福莫特罗福莫特罗有可能成为一有潜力的新的治疗急性支气有可能成为一有潜力的新的治

11、疗急性支气管痉挛的药物。管痉挛的药物。抗胆碱药抗胆碱药n胆碱能神经递质乙酰胆碱释放胆碱能神经递质乙酰胆碱释放刺激毒蕈碱受体刺激毒蕈碱受体M1M1、M2M2和和M3M3 支气管收缩和粘液分泌。支气管收缩和粘液分泌。nM1M1或或M3M3活性活性、M2M2功能功能 支气管收缩反应放支气管收缩反应放大。大。n阿托品和异丙托溴铵阿托品和异丙托溴铵（IPIP）等抗胆碱药物的作用是）等抗胆碱药物的作用是有限的。有限的。n异丙托溴铵异丙托溴铵平喘作用起始缓慢（平喘作用起始缓慢（60609090分钟达高分钟达高峰），效力中等（峰），效力中等（PEFRPEFR增加大约在增加大约在15%15%定位为二定位为二线治

12、疗哮喘药物，尤适用对线治疗哮喘药物，尤适用对2-2-受体激动剂耐药的哮受体激动剂耐药的哮喘病人。喘病人。哮喘发作时已使用哮喘发作时已使用2-激动剂的病人，加用抗胆碱药物激动剂的病人，加用抗胆碱药物（和（和ICS）可以改善肺功能，减少住院率。）可以改善肺功能，减少住院率。n临床研究临床研究急症室的哮喘病人在急症室的哮喘病人在3 3小时内随机接受小时内随机接受三三联疗法联疗法(triple drug treatment TDG)(triple drug treatment TDG)：沙丁胺醇：沙丁胺醇（albuterolalbuterol(A)400g(A)400g）+异丙托溴铵（异丙托溴铵（ip

13、ratropiumipratropium bromide(IB)84gbromide(IB)84g）+氟尼缩松氟尼缩松(flunisolideflunisolide(F)1,000 (F)1,000 g)g)，两联疗法两联疗法(A/IB)(A/IB)，或，或两联疗法两联疗法(A/F)(A/F)。n结果结果3h3h后，后，TDGTDG病人有病人有64%FEV164%FEV1改善改善(2.1(2.1 0.6 L)0.6 L)，显著的优于显著的优于(A/F)(A/F)组组(1.7(1.7 0.6 l,p=0.002)0.6 l,p=0.002)，和，和(A/IB)(A/IB)组组(1.8(1.8 0

14、.6 L,p=0.04)0.6 L,p=0.04)。TDGTDG还有减少住院率的趋还有减少住院率的趋势（势（(3(3组住院率分别为组住院率分别为11%,20%,11%,20%,和和25%)25%)。n结果显示结果显示联合大剂量使用上述联合大剂量使用上述3 3种药物对急性哮喘的治种药物对急性哮喘的治疗有益，尤其是对于疗有益，尤其是对于FEV1FEV1低于低于30%30%预计值的病人；也提示上预计值的病人；也提示上述述结论结论。Chest.2003;123:1908噻托溴铵噻托溴铵（Tiotropium bromide，溴化泰乌托品），溴化泰乌托品）n一种新的长效抗胆碱药物。对一种新的长效抗胆碱药

15、物。对M M受体亚群的作受体亚群的作用大小依次为用大小依次为M3M3M1M1M2M2，因此具有较好的选，因此具有较好的选择性。择性。n本品的平喘作用大于异丙托溴铵（本品的平喘作用大于异丙托溴铵（IPIP），而且），而且每天只需要用药一次，可望取代每天只需要用药一次，可望取代IPIP。n该药在支气管哮喘治疗学中的确切地位尚待进该药在支气管哮喘治疗学中的确切地位尚待进一步研究。一步研究。甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤（氨茶碱和胆茶碱氨茶碱和胆茶碱）n曾经是治疗急性哮喘的主要药物。曾经是治疗急性哮喘的主要药物。n在低浓度时可能具有一定的抗炎作用。在低浓度时可能具有一定的抗炎作用。n平喘作用不如拟交感神经药，且

16、可能引起明显的平喘作用不如拟交感神经药，且可能引起明显的副作用。副作用。n大多数研究资料提示，这类药物对急性哮喘的治大多数研究资料提示，这类药物对急性哮喘的治疗作用不强。甲基黄嘌呤即使与肾上腺素能药物疗作用不强。甲基黄嘌呤即使与肾上腺素能药物联合使用，也仅对联合使用，也仅对10%的病人有附加平喘作用。的病人有附加平喘作用。吸入性糖皮质激素吸入性糖皮质激素（ICSs）n哮喘发病率和死亡率增高的原因之一哮喘发病率和死亡率增高的原因之一就诊急症就诊急症室的哮喘病人中仅室的哮喘病人中仅1/31/3使用使用ICSs治疗不充分。治疗不充分。n研究表明研究表明ICSs溶液雾化吸入对哮喘急性发作有溶液雾化吸入对哮喘急性发作有效。对急性哮喘，吸入效。对急性哮喘，吸入ICSs溶液后约溶液后约1 1小时开始发小时开始发挥作用。挥作用。n报告报告因哮喘急性发作急诊的病人，因哮喘急性发作急诊的病人，3 3小时内吸入小时内吸入ICSs氟尼缩松氟尼缩松(1 mg)(1 mg)加沙丁胺醇加沙丁胺醇(400 g)(400 g)后，在后，在90,90,120,150,120,150,和和 180180分钟时分钟时FEV1