β内酰胺类抗生素及细菌耐药性.ppt
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1、 -内酰胺类抗生素及细菌耐药性内酰胺类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 -内酰胺类抗生素的基本结构内酰胺类抗生素的基本结构特征特征NSOCH3CH3COOHNHCRONOOCOOHCHCH2OHNSOCOOHSCH2RH3COHNOCOOHSRH3COHNSORCOOHHNCROXNOORCOOHHNCROXNORCOOHHNCRONOSO3HHNCROX第二节第二节 -内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 一、细菌细胞壁结构一、细菌细胞壁结构n所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。所有的细菌都具有环绕着细胞膜的细胞壁。n细胞壁的主要功能是:保持细胞形态,以及保护细胞壁的主要功能是:
2、保持细胞形态,以及保护细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。细胞免受由于环境渗透压变化造成的细胞溶解。传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌传统地可以把细菌分为革兰阳性菌、革兰阴性菌和耐酸菌三种。和耐酸菌三种。n在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分,其在这三种细菌的细胞壁中都具有肽聚糖组分,其由由N-N-乙酰胞壁酸(乙酰胞壁酸(N-N-acetylmuramicacetylmuramic acid acid,NAMNAM)和)和N-N-葡萄糖胺(葡萄糖胺(N-N-acetylglucosamineacetylglucosamine,NAGNAG)构成。)构成。NAM NAM 和和NA
3、GNAG紧密连接成线状,线与线紧密连接成线状,线与线之间通过连接在之间通过连接在NAM NAM 和和NAGNAG上的内肽桥的连接成片上的内肽桥的连接成片状,片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。状,片与片的堆积成为细胞壁的肽聚糖。肽聚糖片的形成肽聚糖片的形成革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成革兰阳性菌肽聚糖细胞壁的形成 革兰阴性菌的细胞表面结构革兰阴性菌的细胞表面结构 脂多糖的构成脂多糖的构成 耐酸菌(如铜绿假单胞菌合分支杆菌)的肽聚糖层比较薄,其外膜耐酸菌(如铜绿假单胞菌合分支杆菌)的肽聚糖层比较薄,其外膜结构也与革兰阴性菌不同,由被称之为分支酸的蜡脂组成。结构也与革兰阴性菌不同,由被称之为分支酸的蜡脂
4、组成。这种分支酸与这种分支酸与aribanogalactanaribanogalactan糖脂可以调节合阻止某些药物或化学糖脂可以调节合阻止某些药物或化学物质穿过细胞壁,使细胞具有较高的抗性。物质穿过细胞壁,使细胞具有较高的抗性。耐耐酸酸菌菌的的表表面面结结构构三种不同细菌的细胞壁结构比较三种不同细菌的细胞壁结构比较 二、二、-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 第一阶段第一阶段 从从FlemingFleming观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细观察到青霉素抑杀革兰氏阳性细菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始,至菌要比革兰氏阴性细菌列为有效开始,至19451945年观察到青霉素对细菌的形态
5、学的效年观察到青霉素对细菌的形态学的效应为止,人们得出的结论是青霉素必定应为止,人们得出的结论是青霉素必定干干扰了细菌细胞的表面结构。扰了细菌细胞的表面结构。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第二阶段第二阶段 随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识随着对细菌细胞壁的分离和粘肽组成的认识开始,人们观察到在青霉素的作用下,细菌开始,人们观察到在青霉素的作用下,细菌细胞变成了球形,很类似受溶菌酶作用而产细胞变成了球形,很类似受溶菌酶作用而产生的原生质体,由此认为青霉素必定生的原生质体,由此认为青霉素必定影响了影响了细胞壁的合成。细胞壁的合成。ParkPark及其同事则观察到受抑制的葡
6、萄球菌累及其同事则观察到受抑制的葡萄球菌累积了尿核苷,推测这是由于青霉素积了尿核苷,推测这是由于青霉素阻断了细阻断了细菌细胞壁合成的某一步菌细胞壁合成的某一步。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制第三阶段第三阶段 开始于开始于19571957年,人们阐明了粘肽的结年,人们阐明了粘肽的结构及其生物合成,并确定青霉素是抑制了构及其生物合成,并确定青霉素是抑制了粘肽生物合成的最后一步粘肽生物合成的最后一步(转肽反应转肽反应)。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽内酰
7、胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构使两条聚糖链不能连接成交链结构。交链系统酶促反应交链系统酶促反应 AlaDAlaDRRRDDAADAlaCONHRR-NH2H2OH2ORDAla+R-NH2DD-DD-羧肽酶羧肽酶DD-转肽酶转肽酶内肽酶内肽酶-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制 转肽反应包括两个步骤:转肽反应包括两个步骤:首先首先是转肽酶与酰基是转肽酶与酰基-D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸供体底物形成酰基供体底物形成酰基-D-D-丙氨酰酶中间体,同时释丙氨酰酶中间体,同时释出出1 1分子分子D-D-丙氨酸;丙氨酸;然后然后这
8、个中间体将酰基这个中间体将酰基D-D-丙氨酰基因转给丙氨酰基因转给一个带有游离氨基酸的受体底物。一个带有游离氨基酸的受体底物。青霉素等青霉素等-内酰胺类抗生素则以它们的内酰胺类抗生素则以它们的结构与供体底物结构与供体底物(D-(D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸)结构相似结构相似(二者都有高度反应性的二者都有高度反应性的-C-N-C-N-键键)而与转肽酶起而与转肽酶起作用作用,从而干扰了正常的转肽反应。从而干扰了正常的转肽反应。青霉素青霉素(A)(A)和和D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸(B)(B)的立体模式的立体模式 NOHRCNHNSCH3H3CCOOOH3CNHRCNHCH
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- 关 键 词:
- 内酰胺 抗生素 细菌 耐药性