传染病防治：乙型病毒性肝炎.docx

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1、传染病防治：乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、主要通过血液途径传播的肝脏疾病，又简称乙型肝炎。由于受病毒因素（入侵HBV量的多少、HBV复制能力的高低、是否为免疫逃逸株等）、宿主因素（受染时的年龄、易感或拮抗基因多态性、对HBV免疫力等）和环境因素（酗酒、合并HCV或HIV感染等）等影响，HBV感染后可出现不同的结局或临床类型。与HBV感染有关的术语及其定义见表1。表L与HBV感染有关的术语及其定义术语定义HBV感染指感染的宿主体内存在乙型肝炎病毒，主要诊断依据是血清HBsAg或/和HBVDNA阳性，有时还可参照肝脏的组织学检查。急性HBV感染既往无HBV感染，出现

2、一过性血清ALT升高、HBSAg阳性、抗HBCTgM阳性半年内抗HBS转阳，HBSAg转阴。慢性HBv感染指HBSAg阳性在半年以上，可以表现为活动性或者非活动性肝病。活动性肝病是指血清ALT升高和/或存在其它原因不能解释的肝脏炎症的病理学依据；非活动性肝脏疾病是指血清ALT水平正常和/或肝脏炎症的病理学依据缺如或只有轻微改变。慢性乙型肝炎指HBV感染所致的肝脏慢性坏死性炎症，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。诊断标准：HBSAg阳性在半年以上；血清HBVDNA水平一般在105拷贝mL以上（HBeAg阴性者，HBVDNA水平可能低一些，2104拷贝mL）；ALT持续或间断升高

3、；肝活组织检查显示慢性肝炎，伴中、重度坏死炎症。非活动性HBSAgHBSAg阳性在半年以上，肝活检无明显的肝脏炎症，ALT水平持续正常，HBeAg阴性，携带状态抗HBe阳性，HBVDNA水平低于104拷贝mL乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化一般属Child-PughA级，失代偿期肝硬化一般属Child-PUghB、C级。乙型肝炎痊愈曾有HBV感染,现无活动性肝病的病毒学、生化或组织学证据。诊断标准：既往有急性乙肝史，或有慢性乙肝史，或抗HBC阳性，抗HBS阳性或阴性；HBSAg阴性；HBVDNA

4、低于检测下限；ALT正常。乙型肝炎急性ALT间断性地增高超过10倍正常上限值(ULN)和大于基线水平的2倍。恶化或反跳乙型肝炎再激活非活动性的HBsAg携带状态或乙型肝炎痊愈者，其肝脏重又出现活动性坏死性炎症。HBeAg清除先前HBeAg阳性者,其HBeAg消失。HBeAg血清转换先前HBeAg阳性和抗HBe阴性者发生HBeAg消失和抗HBe转阳，血清HBV-DNA105拷贝mLHBeAg逆转指先前HBeAg阴性、抗HBe阳性者再次转为HBeAg阳性。隐匿性HBV感染血清HBsAg阴性，但血清或肝脏中HBVDNA为阳性。(一)病原学HBV是一种有包膜的双链DNA病毒，属于嗜肝病毒科，HBV的基

5、因组长度约为3200bp0在高HBV载量患者的血清中，通过电镜观察可以发现3种与HBV相关的颗粒。完整的HBV颗粒(Daneparticle)的直径为42nm,其外层为HBV表面抗原(HBSAg)组成的包膜，内层是HBV核心抗原(HBcAg)构成的核衣壳，后者包裹HBV基因组和相关的聚合酶。HBV负链包含4个开放的读码框架(ORFs),分别编码包膜蛋白(HBsAg)、HBeAg及核心抗原(HBCAg)、HBV多聚酶(Pol)和X多肽(HBx)o包膜蛋白又包括小(SHBs),中(MHBS),和大(LHBs)蛋白3种。SHBs由226个氨基酸组成，是3种HBSAg相关蛋白中含量最丰富的一种。HBC

6、Ag是组成病毒核衣壳的主要成分。HBeAg是一种分泌型的附属蛋白，呈可溶性，在序列上与HBCAg大部分是相同的，可诱导免疫耐受。POI既是一种功能蛋白，它可指导HBV复制，但它还是重要的结构蛋白，是HBV前基因组RNA包装所必要的。HBX蛋白是HBV的第2种附属蛋白，与HBV致癌性有关。根据HBV全基因序列差异28%或S区基因序列差异24%,目前HBV分为AH8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。HBV进入肝细胞后，脱去外膜和核衣壳，通过细胞核小孔转运至细胞核内，转换为共价闭合环状DNA（CCCDNA）。HBVCCCDNA是病毒复制的模板，很难被清除，是慢性乙型肝炎容易复发和难以治愈的根源

7、。目前尚无药物可直接作用于cccDNAo（二）流行病学全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。根据HBV携带情况分别28%、2%7%和2%,可将各国分为高、中、低HBV感染流行。最新的流行病学调查结果显示，我国一般人群的HBsAg阳性率已降为7.18%,1-4岁岁人群HBSAg携带率为0.96%o我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3（主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区）；基因型主要为C型和B型，西藏等地区主要为D型。1、传染源主要是HBV携带者和乙型肝炎患者。由于H

8、BV慢性携带者人数众多，多无症状，活动范围大，因此，是乙型肝炎最重要的传染源。2、传播途径主HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。日常工作或生活接触一般不会传染HBV。(1)母婴传播：围生(产)期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。部分婴儿在宫内即受到HBV感染，感染率约为5%10%。宫内感染是乙肝疫苗不能完全阻断母婴传播的最主要原因。国内的慢性HBSAg携带者中，约40%是通过母婴传播所致。(2)经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人

9、员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。(3)输血传播由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。(4)性传播：与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性明显增高。3 .人群易感性人群对HBV普遍易感。新生儿、HBSAg阳性者的家庭成员、经常接触乙型肝炎患者的医务人员等是重点的易感人群。4 .流行特征我国长江以南人群HBSAg携带率高于长江以北，农村高于城市，南部沿海地区高于西部边疆。男性的HBSAg携带率、HBV感染率和乙型肝炎的发病率均为高于女性。在HBSAg携带者中，HBeAg阳性率平均为31.94%。114岁组维持在较

10、高水平，平均为53.32%,15岁以后随年龄增长而下降，4059岁组下降到12.3%。HBV感染无明显季节性，多呈散发性发病。(三)发病机制和病理1、发病机制人体受到HBV感染后，可出现不同结局，其机制尚未完全清楚，主要由病毒和宿主之间的相互作用所决定。由于HBV不会直接引起肝细胞损害，故目前认为乙型肝炎的发病主要与宿主的免疫应答异常有关，主要表现为树突状细胞抗原递呈功能减退、HBV特异性T细胞功能低下，从而导致慢性持续性感染。其他影响预后的因素还包括病毒因素(如病毒的变异、整合等)、宿主的遗传学因素等。2、病理改变(1)、急性乙型肝炎为全小叶病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变、嗜

11、酸性变，嗜酸性小体形成、肝小叶内有散在的点状及灶状坏死，同时有肝细胞再生、肝窦枯否细胞增生。(2)、慢性乙型肝炎根据病变轻重不同，可分：轻度慢性肝炎(G,So2);中度慢性肝炎,S);重度慢性肝炎(GoS)。表2慢性肝炎组织学分级分期标准炎症活动度(G)纤维化程度(三)分级汇管区及周围小叶内分期纤维化程度O无炎症无炎症O无1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大、纤维化2轻度PN变性，点状、灶状坏死2汇管区周围纤维化，纤维间隔嗜酸性小体形成形成，小叶结构完整3中度PN变性、坏死较重，可见BN3纤维间隔形成，小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶4早期肝硬化或肯定的肝硬化小叶结

12、构失常（多小叶坏死）注：PN指碎屑样坏死；BN指桥接坏死（3）、肝衰竭根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭被分为四类:急性肝衰竭：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积2肝实质的2/3；或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。亚急性肝衰竭：肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积；残留肝细胞有程度不等的再生，并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。慢加急性（亚急性）肝衰竭：在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。慢性肝衰竭：主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。（四）临

13、床表现HBV感染的潜伏期为30160天，平均为6090天，临床类型呈多样化，可表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝衰竭、淤胆型肝炎或HBV慢性携带等。1.HBV感染的自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染。在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。慢性HBV感染的自然史一般可分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复

14、制期和再激活期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBSAg和HBeAg阳性,HBVDNA滴度较高（1（/拷贝/），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度1（）5拷贝/mi,但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低（非）复制期表现为HBeAg阴性,抗-HBe阳性，HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。在其非活动或低（非）复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动,出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异

15、，HBV再度活动,但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。HBeAg血清学转换通常向非活动性HBsAg携带状态的转变，仅有1%5%的患者成为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，表现为生化学和肝脏组织学异常，血清HBVDNA的水平也相对较高。没有肝硬化的非活动性携带者的通常预后相对良好，但20%30%的患者可能出现乙型肝炎的重新激活，其原因主要是HBV的复制的增强，也可能为重叠感其它嗜肝病毒、接受化疗或酗酒等因素所致。在西方国家，每年大约有1%2%的携带者出现HBSAg转阴，而在地方性流行的地区，HBSAg的清除率相对较低（每年0.05%0.08%）o慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生

16、率为2.l%o另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年（118.4年）随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%o发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HlV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%2%、14%20%和70%86%。HBV感染是HCC的重要相关因素，HBV慢性感染者比非感染者患肝癌的概率高102倍。HBsAg和HBeAg均阳性者的HCe发生率显著高于单纯HBSAg阳性者。肝癌的发生还与肝病的严重程度有关，代偿性肝硬化患者每年发生肝