药品抽检探索性研究原则及程序.docx

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1、药品抽检探索性研究原则及程序根据监管工作需要，药品监管部门及其设置或指定的药品检验机构（以下简称“承检机构”）可以采用药品标准以外的检验项目和检验方法开展探索性研究，为防控潜在风险隐患、提升药品质量水平、加强药品监管提供技术支撑。1适用范围探索性研究是指在药品抽检中，除按照药品标准进行检验并判定药品是否符合标准规定之外，根据监管工作需要，进一步针对抽检样品可能存在的质量风险，采用药品标准以外的检验项目和检测方法对药品质量进行进一步分析研究的过程，可为防控潜在风险隐患、提升药品质量水平、加强药品监管提供技术支撑。本原则及程序主要适用于在药品抽检中按程序开展的探索性研究，以及基于检验和探索性研究结

2、果对抽检品种质量状况进行的相关分析工作。2探索性研究基本原则2.1 探索性研究针对可能影响药品质量的相关因素开展，应以服务监管为目的，结合监管实际需要和药品工业化生产实际开展，相关结果需转为具体的监管措施或切实可行的监管建议。2.2 除有特殊监管需求外，开展探索性研究的品种遴选参考药品质量抽查检验管理办法第十一条规定，组织抽检的药品监管部门应对拟开展探索性研究的品种进行研究，包括确定最少抽检批次数、抽样环节、企业覆盖比例、文号覆盖比例等，以确保抽取的样品具有足够的代表性。原则上，开展探索性研究品种的在产药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）数量应不少于3家。少于等于3家在产持有人的，样品应实

3、现全覆盖；多于3家在产持有人的，抽取样品应覆盖全部在产持有人数的70%以上。2.3 开展探索性研究工作，承检机构应充分了解相关品种的历史沿革、处方工艺、不良反应、质量标准和检验方法的适用及变更、持有人数量、在产情况、市场分布、监管历史等，可采用问卷、函调、电话、现场交流等方式进行调研，深入了解国内首研首仿生产企业及品种情况，充分掌握承检品种在安全性、有效性、质量可控性等方面的现状和可能存在的问题，研究制定有针对性的探索性研究方案，避免重复研究或过度研究。2.4 探索性研究应针对药品的不同特性开展，承检机构应结合临床应用及药物性质，以实际研究结果和数据积累为基础，选择恰当的统计学分析方法开展处方

4、、生产工艺与稳定性、有效性、安全性等方面的关联性评价，建立多元化的药品质量评价体系，采用的评价分析方法须保证科学性和合理性。2.5 探索性研究应科学、规范开展，相关程序应符合药品检验和实验室管理相关规定。除有特殊要求外，不得有针对性地对某一企业品种开展单独的探索性研究。2.6 在探索性研究中发现涉嫌违法违规线索及其他质量安全隐患的，承检机构不得擅自向相关企业、单位、个人泄露，不得擅自前往相关企业或单位开展调研、检查、现场实验等工作；确需进一步了解核实相关情况，应与相关企业或单位所在地省级药品监管部门联系，或向组织探索性研究的药品监管部门报告。2.7 在探索性研究中发现存在问题隐患，需要进一步开

5、展研究的，不受任务时限要求限制，应继续深入研究；发现问题线索的，应及时按程序报告。3探索性研究工作要点探索性研究应针对处方工艺、现行标准与质量存在的主要或重要缺陷、标准检验中发现的问题等影响药品质量的关键因素开展，如非法添加、溶出曲线、含量均匀度分布曲线、包材相容性等，并提出解决问题的办法或建议；一般不得重复新药临床前研究与I期临床研究的内容，如药物合成路径、稳定性试验（不包括影响因素实验）、药理、毒理、生物利用度、生物等效性等有关研究。对于某些剂型（如眼用制剂、注射剂），可以针对处方合理性开展刺激性、溶血性等药理实验，也可对杂质进行初步毒理等方面的研究。以下归纳了部分药品类别及剂型的探索性研

6、究要点，未涵盖的药品类别及剂型，可参照开展探索性研究。3.1 化学药3.1.1 口服固体制剂针对标准较简单、关键质量控制指标缺失或存在一定问题、未通过一致性评价的仿制药、地标升国标等品种，建议重点关注溶出度、释放度、有关物质等研究。已经通过一致性评价的品种，除承检机构发现可能影响药品质量的问题外，不建议做大量的溶出度探索性研究，可通过适当的批间溶出曲线比较，考察其工艺稳定性和一致性情况。3.1.1.1 溶出度或释放度。与国外标准比较；方法、介质类型、介质PH与体积、转速、取样时间与限度设置的科学性与合理性;可参照仿制药一致性评价的技术要求，根据每个品种的特殊性，科学合理设定研究项目。3.LL2

7、有关物质。与国外标准比较；考虑薄层色谱（TLC）法的分离度与检测限，高效液相色谱（HPLC）法的专属性和检测灵敏度，关注检测器参数设置，紫外光谱（UV）重点关注检测波长、蒸发光散射（ELSD）重点关注不同类型参数设定等、进样浓度、供试品与对照品制备用溶剂（特别关注部分特殊品种的溶剂效应）；杂质限度设定的合理性；对于含量大于0.1%的未知杂质，可采用多种方法进行结构分析；对有关物质测定方法的合理性进行评价，如需测定校正因子，建议采用斜率比法，优先考虑主成分自身对照法的可行性；需要时可进一步考察杂质的毒理作用影响，或检测方法中有毒有害试剂的毒性影响等研究内容。分析杂质来源，明确杂质的引入途径，探讨

8、降低杂质的方法;分析有关物质与处方工艺、包装材料等的关系，特别是原料药质量、制粒工艺、成型工艺等，并考虑辅料与有关物质降解的关系；分析水分等多种因素与药物稳定性、有关物质产生是否有关。3.LL3元素杂质残留。结合生产工艺进行考察；特别关注原料药中使用金属催化剂的情况，以及其他易引入元素杂质的情况；如有发现其他毒性杂质应进一步考虑其毒性影响。3.1.1.4有机溶剂残留。结合生产工艺进行考察；关注固体制剂品种生产过程中使用的有机溶剂残留情况。3.1.2注射剂重点关注与临床给药方式相关的用药合理性、安全性、有关物质、渗透压、添加剂（稳定剂、抗氧剂、助溶剂、等渗剂等）、PH值、溶液澄清度与颜色、不溶性

9、微粒与可见异物等方面。3.121安全性。分析灭菌工艺的合理性，关注FO值，对FO值小于8的工艺分析其是否还有其他手段来保证灭菌有效性（如：用0.22m以下滤膜过滤、全密闭灌装与封口等）；关注灭菌条件对药物稳定性的影响；关注细菌内毒素方法与限度、热原的给药剂量以及热原检查替代方法的研究。3.122有关物质。同3.1.1.2o3.1.2.3渗透压。关注静脉注射用或椎管注射用小容量注射剂的渗透压范围，处方工艺的改变、添加剂的加入等方面。3.L2.4添加剂。关注添加剂的品种、加入量、加入的必要性、合理性以及对药物稳定性的影响。3.125可见异物。关注与包材的关联性等。3.L3无菌分装的注射用粉针重点关

10、注晶型、溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶剂残留、包材（如胶塞）相容性、包材（如硅硼玻璃）多种元素杂质的残留；对于有可能产生聚合物的品种，建议考察其聚合物的水平，并应评价测定方法的科学性和合理性，考察聚合物与有关物质之间的相关性；探讨有关物质测定方法取代聚合物测定方法的可行性；考察不同方法测定结果之间的相关性。3.L4滴眼剂该剂型属无菌制剂，应对其安全性给予关注，参考注射剂项下相关要求进行研究，同时应重点关注渗透压、pH、无菌、可见异物、不溶性微粒、金属性异物等研究项目；关注缓冲剂与抑菌剂种类、用量合理性、抑菌效力及其对药物稳定性的影响；关注开启后的微生物污染情况；适当考虑对滴眼液的黏度的评价，

11、分析处方的合理性、工艺稳定性和使用中的稳定性；适当考虑包装材料、容器或包装方式对其抑菌效力等质量稳定性的影响。3.1.5生化药品3.1.5.1 动物来源生化药品。关注动物的种属是否存在混用或代用；通过考察组胺、动物感染微生物的蛋白或核酸残留来验证使用的动物是否符合检疫的要求；关注生产工艺能否有效去除杂蛋白或核酸残留；关注添加剂与渗透压；关注高分子物质；考察辅料对含量测定的干扰；关注活力测定方法的专属性；关注抗生素残留问题；关注标准中未涉及的安全性项目（如：过敏反应，异常毒性，热原或细菌内毒素等）。3.1.5.2 肽类生化药品。重点关注纯度与有关物质方面。3.1.5.3 多糖类生化药品。关注多糖

12、的分子量与分子量分布及其测定方法的科学性；关注在水系溶液中多糖分子水合化对分子量测定的影响；关注生物来源杂质；此外对于取代多糖还应关注取代度。3.1.6其他制剂。结合其剂型的质量特性，重点关注与其风险点及关键质量参数相关的项目（如：高水活性液体口服制剂，可结合工艺评估洋葱伯克霍尔德菌污染风险或其他不可接受微生物污染风险）。3.2中成药3.2.1 口服制剂3.2.1.1 药材、饮片。重点关注提取物是否有质控指标进行控制，质控指标的选择是否科学，质控指标的限度是否合理等；关注药材的基原、产地，关注药材品质；考察是否存在生产过程中投入使用假劣药材或饮片的情况（如：使用染色药材、硫磺熏蒸药材、增重药材

13、，使用非药用部位，冒充贵细药材等）。关键中间体研究可参照中药新药质量研究技术指导原则，关注质控指标与药材品质、生产工艺是否正相关。3.2.1.2 生产工艺。关注不同企业不同生产工艺对药品质量的影响，特别是药材前处理情况，是否切片或粉碎，切片的厚度及粉碎的粒度；药材煎煮或提取时间；生产工艺中有效成分的转移率等；考察是否存在未按批准的处方投料、未按批准的工艺生产等情况，是否存在掺伪投料、少投料以及未按处方进行提取物投料或原粉投料；结合不同年龄群体可能的敏感性，考虑中药、天然药物的特点；关注中成药中添加的药用辅料的合理性，尤其是防腐剂、增溶剂、着色剂、矫味剂的种类和用量对于药效的影响。蜜丸应关注蜂蜜

14、用量与质量。321.3 质量控制。重点关注无专属性检验项目或专属性检验项目较少的品种；重点关注标准中未控制的药味，包括定性与定量；可尝试用指纹图谱、特征图谱、一标多测、浸出物或固形物等项目来控制；针对处方含毒性药味或现代研究表明含有毒性成分的药味，应关注毒性成分的质量控制。321.4 安全性。如有药材原粉投料，应关注农药残留、重金属、微生物、植物生长调节剂等；如有朱砂、雄黄等药味，应关注汞与碑的价态；如有易霉变药材，应关注真菌毒素；如存在关键中间体的制备，应关注有机溶剂残留、树脂残留等；如有动物药原粉投料，还应关注兽药残留。321.5 注射剂1.1 .2.1药材、饮片。同3.2.1.Io3.2

15、22 生产工艺。生产工艺的合理性、科学性；特别是分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响。3.223 外观。关注溶液的颜色及其均一性、澄清度、不溶性微粒与可见异物。3.224 添加剂。重点关注表面活性剂的种类、来源与加入量,关注稳定剂、抗氧化剂与等渗剂等。3.225 渗透压。关注渗透压范围；关注影响中药注射剂渗透压的因素：如有机溶剂、无机杂质、有机杂质、添加剂都会导致渗透压升高，或影响渗透压测定时无法析出冰晶的情况。3.226 高分子杂质。重点关注残留异性蛋白、糅质等高分子杂质，可采用高灵敏度的方法进行研究。3.227 质量控制。关注热原、无菌、异常毒性、过敏反应、降压物质等安全性项目

16、；关注吐温80等助溶剂的用量，评估对安全性带来的影响。323软膏剂3.231 药材、饮片。同3.2.1.Io323.2 生产工艺、添加剂、质量控制等。关注微生物限度或无菌、防腐剂用量合理性及抑菌效力、含细粉软膏剂的粒度。323.3 饮片重点关注药材的基原、产地、采收加工、炮制工艺；关注药材的品质；关注辐照灭菌对饮片质量（包括：性状、药效、辐射残留等）的影响；考察是否存在使用假劣药材、染色药材、硫磺熏蒸药材、增重药材及使用非药用部位生产饮片的情况；直接口服的中药饮片还应该关注微生物限度项。331植物类中药饮片1.1 .1.1来源。考察药材的本草考证情况，重点关注药材的基原、历史沿用以及不同地方炮制规范习用等情况；考察是否混有非药用部位、掺杂使假等现象，建议采用专属性强的理化方法或基因检测等方法进行确认；如遇同名异物或同物异名情况应