放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则.docx
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1、放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则2024年1月一、前言1二、总体考虑2(一)研究目的2(二)适用范围2(三)开展时机3三、研究的设计和实施3(一)研究设计3(二)受试人群4(三)放射性给药剂量和放射性标记位点4(四)研究给药剂量5(五)给药途径和制剂5(六)口服药物的绝对生物利用度6(七)样品收集和处理6(八)原形药和代谢产物7(九)样品分析7四、数据分析8(一)原形药及代谢产物的分析8(二)结果外推9(三)消除途径的确定和量化9五、结果报告10六、其他考虑1112七、参考文献放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则一前言人体物质平衡研究作为创新药临床药理学研究的重要内容,主要用于定量和全
2、面描述药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等特征,阐明药物在人体内的消除途径及贡献,支持确证性临床研究设计,为创新药临床用药的安全性、有效性评价提供重要依据。物质平衡研究可以采用放射性同位素标记的示踪方法或其它合适的方法开展。其中采用放射性同位素(通常为MC或3H)标记示踪方法开展的人体物质平衡研究,是目前全面、直接获得药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等信息最常用的方法。放射性标记人体物质平衡研究应基于药物整体研发策略,结合药物的特性、非临床研究结果及临床研究整体进度进行科学合理的设计和考虑。本指导原则旨在阐述该研究的总体考虑、实施和评价的一般原则,为创新药研发过程中放射性标记人体物质平衡研
3、究开展的内容、时机、设计等关键问题提出建议,为创新药的临床研发提供技术指导和参考。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,随着科学研究的进展,本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、总体考虑(一)研究目的通过人体物质平衡研究可以:确定药物的代谢及排泄途径;鉴定药物在体循环中的代谢产物;确定代谢产物相对于原形药或总药物暴露的比例。上述结果可支持药物后续研发计划,如:1.确定应进行结构表征的代谢产物,评估相关代谢产物是否需开展非临床安全性评估或药物-药物相互作用(Dnlg-druginteraction,DDI)研究。2.评估药物是否需在肝/肾功能不全患者中开展研究以及进行某些DDl研究
4、。3.结合药物在其它研究中获得的胃肠道稳定性、肠/胆汁排泄和肝肠循环的数据,评估药物的吸收特征。4.支持后续临床研究设计,如避免关键性临床研究纳入人群非必要地排除肝/肾功能不全患者。(二)适用范围一般情况下应对所有的新分子实体药物开展物质平衡研究,其中放射性标记人体物质平衡研究是最常采用的方法之一。如果未开展放射性标记的人体物质平衡研究,应提供充分的理由。除临床另有考虑外,在某些情况下对放射性标记人体物质平衡研究可不作要求,如:1 .从可靠文献或药品监管机构批准的产品说明书中可获知物质平衡研究结果。2 .基于基础药理学和非临床药代动力学等信息,代谢和消除途径已知,如单克隆抗体、内源性物质及类似
5、物(如多肽、激素、寡核甘酸治疗药物)。3 .在尿液中药物回收率不低于90%,且尿液回收的物质大部分为原形药(即代谢很少)。4 .药物系统暴露量没有或可忽略。(三)开展时机应合理安排放射性标记人体物质平衡研究的开展时机,鼓励在药物临床开发的早期进行放射性标记人体物质平衡研究,以尽早获得必要的信息以支持药物研发总体计划,通常建议在确证性临床研究开始前完成。考虑到制备研究所需的放射性同位素标记化合物可能需要较长时间等因素,建议尽早准备相关工作。三、研究的设计和实施(一)研究设计放射性标记人体物质平衡研究通常采用非随机、开放性设计。一般仅需开展单次给药的物质平衡研究。某些情况下可以考虑开展多次给药后的
6、物质平衡研究,如:药物和/或活性代谢产物表现出时间依赖性的药代动力学特征,或该研究需在患者人群中开展且单次给药不可行。在上述情况下,可在受试者接受非放射性标记药物给药达稳态后,单次给予放射性标记药物,获得放射性标记药物的消除途径,同时对非放射性标记部分进行稳态下的浓度分析,对研究结果进行全面解释。(二)受试人群放射性标记人体物质平衡研究通常选择健康成年受试者。若出于安全性考虑不能纳入健康受试者,或由于目标适应症患者的疾病状况导致其清除机制与健康受试者相比存在较大差异,可选择目标适应症人群作为受试者。在确定入组受试者例数时,需考虑预期或已知的药代动力学变异程度以及相关药物代谢酶、转运体的基因多态
7、性。一般应包括至少6名按照试验方案完成研究的可评估的受试者。(三)放射性给药剂量和放射性标记位点给药的放射性剂量需综合考虑辐射安全性及放射性检测灵敏度的要求,可基于放射性标记药物的动物组织分布和排泄数据进行人体放射性吸收剂量的估算,依据辐射防护最优化原贝(j(AsLowAsReasonablyAchievable,ALARA),合理选择放射性给药剂量,保证受试者安全。同时还应参考其它与人体安全有关组织的相关要求,如国际辐射防护委员会(InternationalCommissiononRadiologicalProtection,ICRP)发布的生物医药研究中的辐射防护规定以及我国现行的相关法律
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