《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则》.docx

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1、抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则2024年。1月ILA一、概述1二、警示语2（一）警示目的2（二）需要警示的情形2（三）撰写要求4三、不良反应5（一）临床试验经验6（二）上市后经验9四、禁忌10五、注意事项11（一）撰写原则11（二）撰写要求13六、其他项下的安全性信息13参考文献20一、概述国内目前尚无针对肿瘤药物说明书安全性信息（包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项，以及其他项下与安全性信息相关的内容）的撰写指导原则，对说明书中安全性相关信息缺少统一要求，创新药在起草说明书时缺乏基本的框架引导和撰写依据。境外已上市产品在境内递交上市注册申请时通常以原产国/境外批准的说明书作为撰写

2、中文说明书的依据，但各国监管机构对说明书安全性信息的撰写要求存在很大的差异。在此背景下，审评部门核准说明书时缺乏统一的审核原则，不同抗肿瘤药物中文说明书中安全性信息的呈现结构、撰写方式和涵盖内容无法标准化，即使同适应症同机制的药物中文说明书也不能遵循相同的撰写原则，易造成阅读者产生困惑和误解。本技术指导原则以原国家食品药品监督管理局2006年3月15日发布的药品说明书和标签管理规定（局令第24号），2006年5月10日印发的化学药品和生物制品说明书规范细则为基准，按照药品审评中心2022年5月20S发布的化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南的要求，结合抗肿瘤药物获益风险评价过程中的具体考

3、虑，为抗肿癖药物说明书中【警示语】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】的撰写原则、呈现结构、表述方式和数据来源提供标准和指导，并对说明书中其他项下可能涉及的安全性信息提出撰写建议。本技术指导原则适用于以抗肿瘤为治疗目的的化学药品和治疗用生物制品（不包括细胞治疗和基因治疗产品）。本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharm

4、aceuticalsforHumanUse,ICH）和其他国内已发布的相关技术指导原则。二、警示语（一）警示目的对药物的严重不良反应或极其重要的治疗风险进行特别强调，确保临床医生在处方前或用药过程中知悉并给予特殊关注，尽可能避免风险的发生或尽早干预以降低风险程度。（二）需要警示的情形若存在对确保药物获益风险平衡至关重要的安全性信息，或者医护人员、药师和患者在用药前必须充分知晓方可做出正确治疗决策的重要风险，应予以警示。原则上，警示语强调的安全性问题应在临床试验和/或上市后经验中已经观察到，且有充分证据表明与药物具有明确相关性。特殊情况下，根据机制分析和动物研究结果预测药物用于某类患者时将发生严

5、重风险，或同机制/同靶点药物用药经验中表现出机制相关的严重安全性问题，且无充分证据表明本药物在临床应用中可避免相应治疗风险的发生，即使尚未在临床用药过程中观察到相关事件，也可考虑予以警示。引发下述结局的不良反应，且缺乏有效的预防和管理手段，或预防和管理手段有限且实施难度较大时，应将相应的安全性信息写入“警示语”部分：1、导致死亡、永久残疾或者失能、出生缺陷这类严重结局的不良反应。2、未造成上述严重结局，但对患者生命造成严重威胁（例如导致患者急性心肌梗死，虽经抢救存活但致死风险高）或对生活质量带来持久性严重影响（例如存在引起重度慢性疼痛的风险），对药物的获益风险比带来实质性负面影响的不良反应。需

6、考虑是否将以下安全性信息写入抗肿瘤药物“警示语”部分：1、必须采取非常规措施以降低导致严重结局的不良反应的发生率或其严重程度，方能确保药物的获益大于风险。例如：伴发特殊疾病或具有特殊基因突变的患者接受药物治疗后会发生严重结局，需在用药前排除特殊疾病或进行基因筛查；需要为患者配备非常规药物或设施以预防或治疗严重不良反应；等。2、临床试验数据证明药物用于已批准或拟批准适应症以外的某一类患者或某一种情形时，预期个体接受该药物治疗的风险极可能大于获益，因此必须对医生和患者提供明确的信息以绝对避免这类超适应症使用，可考虑在警示语中加以强调。不同类型或不同阶段的恶性肿瘤对患者预期生存时间、生活质量的影响差

7、异很大，因此某一类治疗风险对整体获益风险评价结论的影响也不尽相同。对于绝大多数不良反应而言，不能直接依据不良反应的类型判断是否需写入“警示语”（例如：在缺少其他背景信息的情况下，讨论“间质性肺病”或“严重感染”是否应该被写入“警示语”中是无法得出结论的），必须综合考虑不良反应的严重程度、严重事件的发生比例、事件转归、肿瘤的疾病特征和预期的治疗获益大小。（三）撰写要求警示语是对符合上述情形的药物严重不良反应和/或极其重要的治疗风险进行摘要和警告。撰写格式应符合化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南的要求，标题部分可加粗以区别于正文，文字表述上应该尽量简洁。标题：罗列需警示的风险名称。正文：按

8、风险名称设小标题，小标题后根据已有的研究数据简述导致严重结局的相关事件及其发生率，高风险因素，预防和/或处理措施。若为根据机制分析、动物研究和/或同类产品用药经验提出的风险警示，在篇幅允许的情况下可简述风险机制。若获批多个适应症且不同适应症需警示内容不完全一致，可在陈述完共有警示内容后再按适应症分述其特有的警示内容。可与说明书中详述相关风险的其他章节进行交叉引用。附1提供了一则警示语的示例。三、不良反应应在【不良反应】项下科学全面地呈现药物在临床试验和上市后用药经验中的安全性特征，关注不良反应的发生类型、频率和严重程度，突出高发生率、严重、临床上需要特别关注或其他重要的不良反应。【不良反应】部

9、分应该提供以下信息：药物安全性数据的来源，药物整体安全性特征，最常发生的不良反应（按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准CTCAE评定的所有级别及3级不良反应）、严重不良反应、临床上需要特别关注或其他重要的不良反应及其发生率（发生事件人数在总暴露人数中的实际占比）或发生频率（根据发生率进行分类表述，例如常见、罕见等）。原则上，【不良反应】项下应该呈现无法排除与药物存在因果关系的药物不良反应，特殊情况下也可能基于审评人员的考虑或申请人的建议呈现不良事件的发生情况。不良事件与研究药物相关性的判定原则不在本指导原则内容涵盖范围内。【不良反应】项通常分两部分撰写。（一）临床试验经验1、暴露情况应概

10、述临床试验中的整体暴露情况。关注接受药物治疗的整体受试者人数，可根据实际情况对其中获批适应症受试者人数、按照推荐剂量接受治疗的受试者人数、接受单药/联合方案治疗的受试者人数进行额外说明。关注暴露时间和剂量强度，必要时，可对按照推荐方案接受治疗的受试者的暴露周期数/时长进行总结（按固定周期给药时说明按计划接受所有周期治疗数的受试者人数或比例；需要持续给药时提供暴露时间超过一定时长例如6/12/24个月的受试者人数或比例）。2、不良反应的具体呈现抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则详细阐明了针对不良反应数据汇总原则的观点，并且明确抗肿瘤药物说明书中【不良反应】项下的安全性数据“可按每项临床试验

11、单独总结，也可根据多项临床试验数据汇总进行估算”，申请人/上市许可持有人可以根据药物累积的安全性数据量和药物的安全性特征选择适宜的呈现方式，避免不必要的数据堆砌。适用时，可在呈现数据细节前对药物的安全性特征进行简要总结，例如：在临床试验中观察到的最常发生的药物不良反应（应说明发生率定义，例如发生率10%）有白细胞计数降低、中性粒细胞减少症、转氨酶升高、血小板计数降低和贫血；最常见的严重不良反应为肺部感染和间质性肺病；导致剂量暂停、剂量下调和永久停药的最主要的不良反应为肺部感染和间质性肺病。必要时，可以基于审评人员的考虑或申请人的建议，提供临床试验中的实验室检查结果异常事件列表作为不良反应的补充

12、。蛋白质类治疗用生物制品应该提供“免疫原性”相关信息，包括抗药抗体（ADA）和中和性抗体（EA）的发生情况，以及ADA对药物药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响。需要持续使用至疾病进展或不能耐受的抗肿瘤药物，应关注不良反应的发生率和严重程度与治疗时长之间的相关性。如采用对每项临床试验单独总结的呈现方式：通常仅对关键性注册研究的安全性数据进行单独总结。在安排临床研究的撰写顺序时应考虑各项临床试验所支持适应症之间的相关性。为便于理解，建议简要说明每项临床试验的设计原则和受试者的一般情况。采用适宜的呈现方式（文字、列表或两者相结合），对药品的高发生率不良反应、高发生率CTCAE3级不良反应、严重

13、不良反应、导致死亡的不良反应、导致剂量调整/暂停/永久停药的不良反应及其发生率进行陈述。随机对照研究应同时提供试验组和对照组的不良反应数据便于比较。不同药物的说明书可根据药物的安全性特征和目标人群对不良反应的耐受程度，采用不同的不良反应发生率对“高发生率，进行定义，可将接受试验药物的受试者中不良反应发生率高于基于医学判断的某一数值作为呈现的依据，也可将试验组相比对照组不良反应发生率升高的程度作为呈现的依据。如采用多项临床试验数据汇总的呈现方式：原则上，应将安全性数据截止日期前所有可提供安全性数据的临床试验(正在开展的双盲研究属于不可提供安全性数据的临床试验)中接受至少一次药物治疗的受试者均纳入

14、分析范围，可根据临床试验实际纳入人群及给药方案与已批准/拟批准适应症及用法用量的关系，确定不良反应汇总分析的数据来源。可按照不良反应的发生频率进行分类表述，建议采用国际医学科学组织委员会(ClOMS)推荐的分类方式，即：十分常见(10%),常见(l%10%,含1%),偶见(0.1%-1%,含0.1%),罕见(0.01%0.1%,含0.01%),十分罕见(0.01%)O也可提供汇总后发生率高于某一数值的各项不良反应及其具体发生率。建议按照MedDRA系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)(少数情况下也可能使用较低级别或特殊的术语)列表呈现，提供CTCAE所有级别和N3级不良反应的相关信息，对导

15、致死亡结局的不良反应进行特殊标注。推荐采用列表呈现，附2样表可供参考。3、特别关注或其他重要的不良反应可根据药物的作用机制和预期治疗风险，确定需“特别关注的不良反应”进行重点叙述。例如以CD3为靶点之一的双特异抗体，将“细胞因子释放综合征（CRS）”和“免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）”列为“特别关注的不良反应”，并提供临床试验期间观察到的不良反应发生率和严重程度等相关信息。临床试验中观察到部分不良反应发生率较低而未被列为“高发生率/常见不良反应”，但申请人/上市许可持有人或审评部门认为有必要在说明书中提供相关信息，则可作为“其他重要的不良反应”加以叙述。例如在伊布替尼说明书的【

16、不良反应】项下，将“心律失常类疾病”列为“其他重要的不良反应”进行特别说明。（二）上市后经验药物获批上市后的临床应用过程中，可能报告临床试验中未曾发现/报告且具有临床意义的不良反应，应该在“上市后经验”中如实反映。自发报告是收集上市后经验中的不良反应最常见的报告途径，因此通常不能对上市后收集到的不良反应发生率进行准确地估算，对严重程度和相关性的评估也存在局限性。若在药物上市后明确观察到不良反应的严重程度或发生频率显著高于临床试验数据，也应在“上市后经验”中进行提示。撰写“上市后经验”部分时可根据内容多少采用适宜的呈现形式，例如清单、列表、文字描述或上述形式相结合的方式。如果不能准确提供上市后报告不良反应的发生率，应说明其发生率/发生频率为“未知（无法通过已有数据进行估算）”。四、禁忌当有