肠道菌群与大脑相互作用及参与慢性疼痛机制.docx

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1、肠道菌群与大脑相互作用及参与慢性疼痛机制慢性疼痛是一类常见的疾病，而不仅仅是一种症状，慢性疼痛在全球范围内的发病率为12%30%,给患者的身心健康带来严重影响。目前慢性疼痛发生发展的分子和细胞学机制尚未完全明确，有研究表明，肠道菌群与宿主之间的失衡会导致多种疾病，如代谢性疾病、心脑血管疾病和神经系统疾病。近年来，肠道微生物菌群在疼痛调节中的作用引起广泛关注，肠道菌群、肠脑轴也参与慢性疼痛的调节，且肠道菌群还会影响阿片类药物的耐受性。肠道菌群人体肠道内大约有1014个微生物，其包含的基因总数大约是人体基因组的100倍。肠道菌群携带着人体的“第二基因”，因此它被视为人体的“隐藏的器官”。肠道菌群可

2、以通过肠道与中枢系统产生复杂的通讯联系，这三者之间的关系也被称为微生物肠脑轴。肠道菌群与宿主之间的动态平衡对于维持宿主健康有重要作用，如对能量的调节、保持肠道屏障完整性从而保护免受病原体侵害、促进大脑发育、维持免疫系统功能等。肠道菌群参与慢性疼痛机制一、HPA轴激活炎症反应下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴作为边缘系统的一部分，是核心应激传出轴，它对各类应激源(例如情绪或压力)做出反应，促进垂体分泌促肾上腺皮质激素，进而导致肾上腺释放皮质醇。长期高水平皮质醇对大脑功能产生负面影响，且HPA轴的激活还会改变肠道微生物群的组成并增加胃肠道通透性，从而引发炎症反应。肠道菌群可以产生抑制性神经递质丫氨基丁酸

3、(GABA)以及五羟色胺(5-HT)、丝氨酸蛋白酶等。这些神经递质在疼痛信号传导过程中发挥重要作用。研究表明，给内脏痛大鼠服用可产生GABA的双歧杆菌属可以调控神经元的活性。大脑中的一些内皮细胞、胶质细胞以及免疫细胞会通过肠一脑轴受到肠道菌群的影响。肠道菌群及其代谢产物对胶质细胞的活性和功能进行调控，进而影响多种神经系统疾病。二、其他机制除了以上两大机制，细菌本身的成分、产生的代谢物有助于肠道和中枢神经系统之间作用。肠道菌群本身的成分，如细菌细胞壁的成分脂多糖(LPS)、脂磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)和B葡聚糖等释放入血后会作用于背根神经节(DRG)内神经元以及免疫细胞上的TOll样受体

4、(TLR),如TOll样受体2(TLR2)、Toll样受体4(TLR4)和Toll样受体5(TLR5),进而诱发前致炎因子的释放，或者使DRG神经元敏化而导致疼痛的形成。肠道菌群的一些代谢产物,如短链脂肪酸(SCFAS)、苏氨酸(KYNA)以及胆汁酸(BAs)也参与慢性疼痛的产生。SCFAS是细菌发酵外源食物中碳水化合物产生的，是结肠细菌发酵的主要产物，可调节肠道菌群组成、维持体液和电解质的平衡以及为宿主提供能量等。肠道菌群的一些毒性副产物如N甲酰化肽(fMLP)和溶血素(-HD可以激活DRG上相关离子通道而参与疼痛的产生。肠道菌群与慢性疼痛治疗一、益生菌和益生元治疗益生菌是指食用后对宿主有正

5、面效益的可食入性微生物。益生菌在一定程度上可以影响并改变肠道菌群，且有改善消化、增强免疫力和降低某些疾病患病风险的作用。益生菌还可以通过调控炎症反应来影响细胞因子的产生，包括促炎因子和抗炎因子，对炎性疼痛产生积极作用。此外益生菌在免疫系统中具有调节作用，可用来减轻类风湿关节炎患者的疼痛。益生元是天然食物中不易被消化的多糖成分，但可被消化系统中的益生菌利用。益生元能促进益生菌的生长，一定程度上对疾病的预防和治疗有促进作用。益生元和低聚半乳糖混合物可以减轻成人胃肠道疾病引起的腹痛。二、粪菌移植粪菌移植是通过转载健康人的粪便细菌和抗菌物质至患者肠道从而达到缓解疼痛的目的。目前在临床上粪菌移植已用于多种疾病的治疗，包括艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、自身免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病等。粪菌移植通过纠正患者紊乱的肠道菌群，将其肠道菌群恢复至健康状态，同时增加有益菌的数量构成，通过肠道菌群的动态平衡来调节机体各项生理反应，进而达到缓解疼痛的目的。