肝门部胆管癌外科诊疗难点2024.docx

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1、肝门部胆管癌外科诊疗难点2024摘要目前外科治疗仍是肝门部胆管癌最为有效的治疗方式，合理、安全的外科治疗方案涉及肿瘤可切除性评估、肝储备功能评估、术前准备、手术操作及术后并发症处理等多个核心环节。肝门区域肿瘤的准确归类和鉴别诊断、术前合理的胆道引流方案、合理的肝切除范围以及肝动脉切除后血管重建等，是影响肝门部胆管癌治疗结局的重要问题。不同类型肝门区域胆管癌的病理类型、分子特征、生物学行为、淋巴结转移路径等存在诸多差异，有必要对其作出严格区分以制定合理的临床决策和治疗方案。经皮肝穿刺胆管引流(PTBD)更有利于充分引流胆管，但也存在肿瘤细胞播散转移的风险，建议对计划联合实施半肝以上切除者，首选P

2、TBD对拟保留肝叶实施单侧引流，同时重视术前胆汁回输对加速肝功能恢复的作用。联合半肝及以上范围切除能够提高RO切除率和生存率，但也要考虑肿瘤生物学特性和手术创伤的影响，应根据肿瘤分型和分期选择不同的手术方案，以实现合理控制手术损伤和更大治疗获益的目标。保留或重建残余肝叶动脉血供对防范术后肝衰竭的发生具有重要意义，术前三维重建对于合理规划手术方案具有重要价值。肝门部胆管癌(hilarCholangiocarcinoma)是起源于肝总管及左右肝管汇合部的恶性上皮性M瘤，外科手术切除肿瘤是肝门部胆管癌最重要的治疗方法1o随着对国内外多中心临床实践结果的总结，诸如术前门静脉栓塞（portalveine

3、mbolization,PVE联合尾状叶切除、切除及重建受肿瘤侵犯的门静脉、肝移植术前新辅助治疗等措施的临床价值和区域淋巴结的范围等要点问题渐已取得广泛共识，但术前合理的胆道引流方案、合理的肝切除范围以及肝动脉重建的必要性等问题不仅是肝门部胆管癌外科治疗的难点，也是依然存在争议的焦点问题。近年来随着对肝门区域不同胆管恶性肿瘤相关研究的深入，肿瘤的准确归类及鉴别也成为影响肝门部胆管癌临床决策和治疗结局的重要因素。笔者团队自2000年1月至2022年12月间共对1159例肝门部胆管癌病例实施外科手术治疗,笔者将结合团队实践经验对上述问题展开文献梳理和探讨。1 肝门部胆管癌的定义及鉴别诊断要点依据肿

4、瘤位于胆道系统不同的解剖学部位，世界卫生组织消化系统肿瘤组织学分类将发生于胆管上皮系统的恶性肿瘤分为肝内胆管癌、胆囊及肝外胆管癌两大类2,美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟TNM分期系统则是分为胆囊癌以及肝内、肝门部和远端3类胆管癌3o包括我国在内,全球多个国家的癌症登记机构并未对肝门部胆管癌单独进行编码和统计，多是统一登记为胆囊癌和胆管癌4-5,19902019年间我国的胆囊癌和胆管癌发病率呈明显增长态势,登记增长率达210.7%60结石、寄生虫或细菌感染、自身免疫性炎症等慢性炎症是胆管系统发生癌变的主要风险因素7,随着研究的深入胆道恶性中瘤分子特征以及体细胞改变和种系易感性等遗传特征得以逐步

5、揭示8-9,但肝门部胆管癌的确切发病风险因素和分子机制尚未清晰。肝门部胆管癌系统性研究始于俄罗斯籍美国病理学家GeraldKlatskin19471963年间描述的13例发生于肝门部胆管分叉处(bifurcation)、具有相对独特临床表现和病理特征的腺癌10,因此，肝门部胆管癌又命名为Klatskin肿瘤11,也有文献称之为近端胆管癌(proximalCholangiocarcinoma制定肿瘤规范化临床诊疗路径需要高质量研究数据和结论的支持，因此，厘清围肝门区域内几种胆管癌的异同点，将对相关临床研究设计、结论评价产生显著影响。根据Klatskin肿瘤初始定义，并不包含起源于肝门I11级胆管

6、分支而非胆管分叉处的肿瘤。但1957年Altemeier等12即关注到肝内大胆管的硬化癌具有相对特殊的临床症状。陆续有研究报道，不同于起源于肝脏小胆管的腺癌发生在肝门区域GIissorVs结构内的大胆管腺癌更多见纤维化基质、乏血供、易侵犯神经表现13-15,在管周浸润、神经侵犯、影像学表现乃至分子特征更接近肝门部胆管癌16-18,因此，肝内胆管癌也进一步被分为小胆管型和大胆管型19,在世界卫生组织消化系统肿瘤组织学分类第5版中描述大胆管型肝内胆管癌主要发生于邻近肝门的左、右肝管近端，呈胆管周围浸润型，主要沿门静脉大管道二即左右门静脉IID级支，在肝门区域的GIissorVs结构内扩散，病理特点

7、类似于肝外胆管癌200此外，大胆管型肝内胆管癌更易发生淋巴结转移15,分子特征也更为接近肝外胆管癌而明显异于小胆管型肝内胆管癌21o周宁新等22认为此类型肿瘤属于肝门部胆管癌，并且肿瘤根治切除率较高、整体预后较好。但研究也发现，在大胆管型肝内胆管中可见腺癌、腺鳞癌及黏液癌等多种病理类型，而后两种类型在肝外胆管癌中少见20O笔者团队前期开展的胆管癌异质性基因组学研究发现，STK11突变与胆管癌淋巴结转移显著相关，在大胆管型肝内胆管癌、小胆管型肝内胆管癌和肝外胆管癌队列中STK11突变发生率分别为13%、O和6%,大胆管型肝内胆管癌队列预后也劣于肝外胆管癌队列（研究待发表）。因此，虽然大胆管型肝内

8、胆管癌与肝门部胆管癌形态学和临床表现体现出较多相似性，但笔者认为基于二者间在分子机制、病理学类型、生物学行为、淋巴结转移路径等方面展现的差异，仍有必要对二者作出严格区分。胆囊管癌往往瘤体较小，当侵犯肝外胆管时易与Bismuth-CorletteIII型胆管癌混淆胆囊呈充盈或空虚状态是二者重要的鉴别线索。在世界卫生组织发布的国际肿瘤疾病分类中，胆囊管癌分类编码不同于胆囊癌（ICD-O-3C23.9）,而是与肝外胆管癌相同（ICD-0-3C24.0X但在世界卫生组织TNM分期中，胆囊管癌和胆囊癌却又采用同一TNM分期，异于肝门部胆管癌和远端胆管癌TNM分期231根据胆囊癌TNM分期，当肿瘤侵犯肝脏

9、和（或）胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜、肝外胆管等一个邻近器官或结构均归为T3期。Nishio等24发现胆管受侵人群预后明显优于其他T3期胆囊癌人群，但仍劣于肝门部胆管癌人群预后25oFarrar26认为胆囊管癌是指经病理学证实肿瘤生长仅局限于胆囊管胆囊其他部位、肝脏或胆总管无肿瘤。OZden等27则认为胆囊管癌是肿瘤中心位于胆囊管、可侵犯生长至与胆总管汇合处的胆囊癌独特类型，具有淋巴结转移发生率相对较低、预后相对较好的生物学特点，认为Farrar等定义的标准过于严格。YU等28检索分析了20062015年间18个胆管癌数据库发现，胆囊管癌与其他部位胆囊癌临床表现和生物学特点差异较大，而是更接

10、近于肝外胆管癌。相对于肝门部胆管癌较为明确的肿瘤切除范围和手术方案，随着侵犯肝外胆管癌范围的不同胆囊管癌的手术方案差异较大。在多种胆囊管癌分型中，笔者认为Nakata分型更符合胆囊管癌发生和进展特点29o在临床实践中，笔者发现胆管T型切除、胆管对端吻合术式能够使NakataI11型胆囊管癌获得更优的RO切缘,部分胆管受侵范围局限的Nakata11IIV型病例采用此术式也可避免过大的切除范围，在确保实现肿瘤根治性切除和长期生存获益的同时,手术安全性和病人生活质量也得到明显改善30-3102 术前胆道引流合理方案在合并严重的梗阻性黄疸时，术前胆道引流有助于改善肝功能和凝血功能,引流方式主要为内镜下

11、胆道引流术endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)和经皮肝穿刺胆管引流(percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD),术前胆道引流对于病人围手术期和远期生存的临床利与弊长期以来始终存在争议32-33L相较欧美等西方临床中心，中、日等东北亚中心实施术前胆道引流更为积极，多个胆管癌指南或专家共识推荐联合大范围肝切除术者应实施术前胆道引流术34-36o而美国国家综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会、英国胃肠病学会和国际肝癌协会等胆管癌指南对于对术前胆道引流的必要性及引流方案的选择并无一致意见370大多数观察性研究结果表明，PTBD

12、充分引流胆管似乎较内镜引流更具优势38-41,多项荟萃分析也表明PTBD围手术期并发症发生率低于内镜引流42-43,但PTBD潜在的肿瘤细胞播散转移风险始终是临床决策时的疑虑44-450在蔚山大学医学院的报告中，4例(1.7%)与PTBD相关的肿瘤出现复发，3例为术后短期内腹腔内复发,1例为肠道内复发46L首尔国家大学医学院报道PTBD相关肿瘤复发率为2.6%47L北海道大学医学研究生院发现PTBD更易导致腹膜种植，并且是预测发生肿瘤腹膜种植的唯一独立因素48o东京女子医科大学报道PTBD组导致肿瘤播散的2年和5年估计累积发生率分别为28.8%和35.9%,高于ENBD组的11.8%和14.6

13、%,但多因素分析并未显示引流方式是影响队列预后的独立危险因素45o随机对照研究结论有助于给出更为清晰的答案，但截至2023年8月已在CIinicaITriaIs注册的两项研究均已提前终止。第一项是荷兰4家临床中心1：1随机入组了54例受试者，由于围手术期内胆管穿刺引流组死亡率远高于内镜引流组(41%vs.11%)z研究被终止49o第二项是美国内镜研究合作组发起的INTERCPT研究，计划入组184例，因入组速度过于缓慢而终止500受限于肿瘤相对较低的发病率以及病患就医中心技术条件等因素，目前术前合理的胆道引流方案缺乏高质量循证医学证据，未来仍需要高流量手术中心开展多中心随机对照或大样本真实世界

14、研究予以明确。笔者团队对计划联合实施半肝以上切除者，首选PTBD对拟保留肝叶实施单侧引流，在单侧胆道引流后出现胆管炎无缓解、黄疸消停缓慢的情况下再选择双侧胆道引流。同时，笔者团队重视术前胆汁回输对加速肝功能恢复、改善营养的重要意义51,在早期常规开展经鼻肠管胆汁回输调整为常规胆汁口服回输，以尽快恢复胆汁的肠肝循环52o笔者对2009年1月至2018年12月间团队575例手术资料进行了回顾性分析，排除79例术中姑息性探查或胆道引流病例和23例术后失访病例，473例纳入统计分析，其中有310例术前实施了胆道引流，PTBD组（219例）中发生胆汁渗漏2例、肝脏大出血1例、胆管炎3例，另有1例发生肿瘤

15、经引流窦道转移至膈肌，大出血病例和肿瘤转移病例丧失手术切除机会;ENBD组（37例）中5例发生了严重的胆管炎，9例因引流效果欠佳改行或联合PTBD53o分析内镜引流组更易发生严重胆管炎的原因，笔者认为可能与下述因素有关：（1）操作中发生肠道细菌进入肝内胆管。（2）内镜造影时注射造影剂导致胆管内压力升高，易发生菌群易位。（3）当肿瘤生长至肝内11级胆管时，不同肝段胆管间因肿瘤梗阻失去交通，加剧淤阻胆管感染风险。关于合理的术前胆道引流周期目前也尚无标准答案。Olthof等54研究结果认为术前胆管炎、外科手术时血清总胆红素49.6molL（2.9mg/dL）是发生肝切除术后肝功能衰竭的危险因素,据此

16、第3版日本肝胆胰外科协会指南建议大范围肝切除术前血清总胆红素应50molL（3.0mg/dL）340考虑到胆道引流周期过久可能会导致肿瘤进展，笔者团队将胆道引流后34周内血清总胆红素85.0molL（5mg/dL）作为联合大范围肝切除（拟保留肝体积/总肝体积50%）或实施PVE（拟保留肝体积/总肝体积50%）的标准53,上述短周期PTBD引流方案并未显著增加肿瘤播散风险。3 合理的肝切除范围既有观点认为Bismuth-CorletteI型和11型病人即应联合半肝及以上范围的肝切除55-58,也有观点认为应限制Bismuth-Corlette11IIV型的肝切除范围59-61,例如可采取中肝部分切除62L保留肝实质术式591肝Sl+S4S5段切除的泰姬陵