最新肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识要点.docx

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1、最新肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识要点摘要免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床应用显著改善肝细胞癌(简称肝癌)病人预后。随着ICIs在肝癌中的广泛应用，免疫相关不良反应(irAE)越来越受到重视。肝癌复杂的疾病特征和多手段结合的治疗模式对irAE管理提出挑战。因此，肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识(2021版)编审委员会组织多学科专家共同讨论并制订该共识。该共识聚焦肝癌irAE管理相关问题，提出建议，旨在提高临床医师规范、安全用药的能力，从而使病人从免疫治疗中得到最大获益。关键词肝肿瘤；免疫治疗；免疫检查点抑制剂；不良反应；管理；专家共识原发性肝癌是我国常见恶性

2、肿瘤之一。2020年，中国原发性肝癌新发病例数41万，居恶性肿瘤新发病例第5位，死亡病例数39万，居恶性肿瘤致死病例第2位,其中肝细胞癌(简称肝癌)占原发性肝癌的85%90%lo近年来，以程序性死亡受体1(PrOgrammeddeath-1,PD-1)抗体、程序性死亡配体1(programmeddeathligand-1,PD-LI)抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）在肝癌的临床治疗中取得突破性进展，但IC

3、Is激活机体免疫功能的同时，常伴随免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE）2o已有的研究结果显示：肝癌与其他恶性肿瘤比较，行ICIs治疗后irAE发生率相似，但肝脏irAE的发生率有升高趋势3o肝癌常合并肝硬化并伴有全身表现，病人肝外器官功能障碍可引起与irAE重叠症状和体征，或加重irAE严重程度。目前的irAE管理指南未充分考虑肝癌疾病特点，因此，有必要制订肝癌免疫检查点抑制剂相关不良反应管理中国专家共识（2021版）（以下简称共识）。该共识编审委员会邀请相关专科专家针对肝癌ICIs治疗常见irAE、常见irAE的临床表现及管理、ICIS联合其他

4、治疗发生irAE的诊断及管理要点、ICIs与常见合并用药的联合应用管理、特殊群体病人应用ICIs的管理要点及irAE后免疫治疗再挑战等热点问题进行探讨，给予建议，以期为临床应用ICIS治疗肝癌提供参考。一、肝癌ICIS治疗常见irAE肝癌行ICIS治疗时，除ALT和（或）AST升高外，病人不良反应与其他恶性肿瘤行IClS治疗的irAE类似，范围几乎累及所有器官。免疫治疗与局部治疗（消融治疗、TACE.内外放疗等）及系统性治疗（靶向治疗、化疗、不同靶点ICIS联合治疗）的联合应用会增加病人不良反应发生率,对irAE的诊断和管理造成困难。肝癌行ICIS单药治疗、ICIS联合系统性治疗（靶向治疗、不

5、同靶点IClS联合治疗）后，病人各系统irAE发生率见图14-13o肝癌病人发生irAE最常见器官或系统包括皮肤、结肠、肝脏和内分泌系统，其他相对少见但会威胁病人生命的irAE包括间质性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs对应的irAE谱不同，CTLA-4抗体引起的irAE主要包括结肠炎和垂体炎；PD-1和（或）PD-Ll抗体常见的irAE包括甲状腺功能减退和间质性肺炎。目前，肝癌行IClS联合局部治疗的研究仅为小样本临床试验,病人不良反应发生率数据可能存在较大偏倚，本文不做过多阐述。二、常见irAE的临床表现及管理发生irAE的常见器官或系统包括肝脏、皮肤、胃肠道、胰腺、内分泌系统、心脏、肾脏和

6、肺。（一）肝脏ICIs引起的肝脏irAE,称为免疫介导的肝炎（immune-mediatedhepatitis,IMH）o与传统治疗方式引起的直接性肝损伤或经特异性药物治疗引起的肝损伤不同，IMH为间接性肝损伤，主要由机体免疫反应增强所致。1.IMH的诊断：IMH无特征性表现，规律随访的实验室检查有助于发现IMH,确诊依赖于组织病理学检查。(1)临床表现IMH发生较为隐匿，个体表现差异较大，通常无特殊临床表现或症状，也可伴随其他消化道症状，如纳差、乏力等。(2)实验室检查IMH实验室检查表现为ALT、AST升高，伴或不伴TBil或ALP升高。(3)影像学检查IMH影像学检查无特征性表现。彩色多

7、普勒超声检查可表现为肝实质弥漫性回声信号减弱伴门静脉分支回声信号增强，且常伴有胆囊壁增厚或胆囊区水肿oCT或MRl检查可显示弥漫性肝密度减低或T2加权成像高信号,注射造影剂后呈不均匀强化。发生严重IMH的病人可能有肝肿大、门静脉周围水肿等改变。虽然影像学检查无特征性表现，但其可排除肿瘤超进展或肿瘤压迫所致肝功能异常。(4)肝脏穿刺活组织病理学检查肝脏穿刺活组织病理学检查对IMH诊断极有帮助。PD-1或PD-Ll抗体单药治疗引起的IMH主要表现为均匀分布于肝小叶内及汇管区的炎性病变，炎性细胞以CD8+T淋巴细胞为主；肝细胞水肿，伴空泡变、点灶状坏死等，部分肝细胞内胆汁淤积；可发现中央静脉内皮、小

8、胆管炎性病变等14o少数发生严重IMH的病人可发现门静脉纤维化改变或淋巴细胞性胆管炎致胆管缺失综合征。CTLA-4抗体治疗引起的IMH多表现为广泛肝小叶病变，包括有窦组织细胞增生和中央静脉内皮炎性病变，CTLA-4抗体治疗相关性肉芽肿性肝炎表现为组织中央有巨噬细胞环绕的脂质空泡，外围为纤维蛋白环，最外层为组织细胞15o2.IMH的鉴别诊断：IClS引起的IMH,需要与病毒性(包括嗜肝病毒和其他病毒)肝炎复发、肝硬化失代偿导致肝功能异常、肝癌进展、自身免疫性肝炎以及其他合并用药引起的肝脏毒性进行鉴别诊断。HBV.自身抗体等实验室检查及影像学检查有助于鉴别诊断，肝脏穿刺活组织病理学检查结果可用于最

9、终确诊。3.IMH的管理(1)分级管理1级：可不中断IClS治疗，每周监测1次肝功能。2级：需暂缓IClS治疗，口服泼尼松05lmg/(kgd),每3天监测1次肝功能，待肝功能好转后逐步减量。3级：需停止IeIS治疗，静脉滴注甲泼尼龙l2mg(kgd),每12d监测1次肝功能；降至2级后，可改为等效的泼尼松口服，并逐步减量。4级:需永久停用ICIs治疗,病人立即静脉滴注甲泼尼龙1-2mg(kgd)并住院治疗，每天监测1次肝功能；降至2级后，可改为等效的泼尼松口服，并逐步减量。应用激素药物治疗IMH过程需密切监测肝功能，激素药物治疗总疗程建议4周。(2)3级以上IMH经静脉滴注激素药物治疗3d仍

10、无好转，需及时加用吗替麦考酚酯，口服500lOOOmg,2次/d;加用吗替麦考酚酯仍无好转，可考虑他克莫司联合治疗；有条件的医疗中心建议请肝病专科医师会诊。英夫利昔单克隆抗体因具有潜在肝脏毒性，不推荐用于IMH治疗。(3)其他治疗：有研究结果提示经激素和吗替麦考酚酯治疗无效的急性重型肝炎可考虑应用抗胸腺细胞球蛋白，此外，血浆置换，IL-6单克隆抗体、CD20单克隆抗体也可用于危重和难治性肝毒性病例治疗16-17。有经验的医疗中心可考虑联合应用上述方法。推荐意见1：目前IMH尚无特异性预测生物标志物，其预防较为困难。建议在开展ICIs治疗前,全面评估病人发生IMH的易感性,以便在发生IMH后进行

11、评估和诊断。推荐意见2:IMH的处理需合理应用激素和免疫抑制剂。3级以上IMH推荐行肝脏穿刺活组织病理学检查Q对于有经验的医疗中心，可于ICIs治疗后肝功能异常早期行肝脏穿刺活组织病理学检查以确诊IMH16,18o需注意病人ALT、AST升高常伴随凝血功能异常，会增加行肝脏穿刺时出血发生率。推荐意见3:IClS引起的IMH预后总体较好，病人较少发生肝功能衰竭或死亡，通常治疗13个月病人肝功能可恢复至其治疗前水平。（二）皮肤1.irAE的诊断（1）发疹性药疹（麻疹型或斑丘疹型药疹）发疹性药疹最为常见，表现为对称分布于躯干、四肢的红斑、丘疹，且渐趋融合，一般于12周内自行消退。斑丘疹型药疹可能是大

12、疱性药疹或重症药疹的早期表现，对于伴有面部水肿、黏膜受累及皮损疼痛的病人，应密切监测皮肤损伤的变化。(2)炎症性皮肤病样药物反应炎症性皮肤病样药物反应可表现为皮肤瘙痒症、湿疹样药疹、银屑病样药疹、苔群样药疹、轻型多形红斑样药疹、瘗疮样药疹(丘疹脓疱性疹)、结缔组织病样药物反应等。ICIs引起的irAE与原发疾病如原发性银屑病难以直接鉴别，应结合病人用药史、症状潜伏期以及相关实验室检查(血常规、肝肾功能、自身免疫抗体、皮肤损害活组织病理学检查及直接免疫荧光检查等)综合诊断。(3)大疱性药疹大疱性类天疱疮是大疱性药疹最常见类型，常发生于ICIs治疗5-6个月后,自身水疱病抗体检查常显示BP180抗

13、体阳性。少数行CTLA-4抗体治疗的病人可发生疱疹样皮炎性皮肤不良反应。(4)严重皮肤不良反应(SeVerecutaneousadversereactions,SCARs)19SCARs主要包括急性泛发性发疹性脓疱病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis,AGEP)、Stevens-Johnson综合征、Stevens-Johnson综合征与中毒性表皮坏死松解症(toxicepidermalnecrolysis,TEN)重叠、TEN及伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（药物超敏反应综合征）。除皮肤损害外，病人可伴有明显黏膜受累、发热、淋巴结肿大和肝

14、功能异常等内脏器官受累表现。虽然SCARs发病率较低，但病死率较高。（5）反应性皮肤毛细血管增生症（reactivecutaneouscapillaryendothelialproliferation,RCCEP）RCCEP是PD-1抗体卡瑞利珠单克隆抗体特有的皮肤不良反应，在肝癌病人中发生率为67%,分级主要为1级和2级6。RCCEP的临床表现主要为红痣型，亦可呈珍珠型、桑根型、斑片型和瘤样型改变，组织病理学表现为真皮毛细血管内皮细胞增生。有研究结果显示：卡瑞利珠单克隆抗体联合化疗或阿帕替尼治疗肝癌可降低ReCEP发生率10,20o2.irAE的鉴别诊断ICIS引起的皮肤irAE需要与慢性肝

15、病（如丙型病毒性肝炎）及原发性胆汁性肝硬化引起的皮肤瘙痒症，其他药物（如靶向药物）引起的皮肤损害以及其他原发性皮肤疾病如硬皮病、银屑病等进行鉴别诊断。3.irAE的管理irAE的管理需根据其具体种类及分级进行。推荐意见4：开展IClS治疗前，评估病人发生皮肤irAE的易感性（银屑病病史或家族史、结缔组织病史、药物过敏史等），完善实验室检查（血常规、肝肾功能、自身免疫抗体、皮肤损害活组织病理学检查和皮肤直接免疫荧光检查等），有利于后续评估和诊断。推荐意见5:行ICIS治疗病人发生皮肤损害，必要时请皮肤科医师会诊以辅助诊断，难以鉴别诊断时行活组织病理学检查。推荐意见6:大部分皮肤irAE经早期发现

16、并对症治疗可及时恢复，不影响后续ICIs治疗。严重皮肤irAE需暂停或永久停用ICIs治疗，给予病人激素和免疫抑制剂治疗，并请皮肤科医师会诊。对于暂停ICIs治疗的病人,待irAE分级降至1级后，经充分沟通可恢复IClS治疗，但需密切监测随访。（三）胃肠道及胰腺主要介绍免疫性结肠炎及胰腺炎。1.免疫性结肠炎（1）诊断免疫性结肠炎的诊断主要依据临床表现和ICIs用药史,排除其他诱因如感染、药物、原发疾病等综合判断。免疫性结肠炎通常表现为腹泻、腹痛、黏液便、血便、发热等，部分病人可能合并肛周疾病(肛瘦、肛裂、肛门脓肿)21-22o(2)鉴别诊断免疫性结肠炎需与感染性结肠炎、非常体抗炎药物相关结肠炎、放射性肠炎、缺血性肠炎等进行鉴别诊断。病人发生