最新仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见要点.docx

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1、最新仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见要点摘要甲磺酸仑伐替尼是一种针对血管内皮生长因子受体13、成纤维细胞生长因子受体14、血小板衍生生长因子受体Q、干细胞生长因子受体以及转染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药于2018年9月4日经我国国家药品监督管理局批准，用于治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究证据。为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仑伐替尼上市前后的临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次共同讨论,反复修改，最终形成仑伐替尼肝癌全病

2、程应用中国专家指导意见，以供临床医师参考。关键词肝肿瘤；仑伐替尼；肝细胞癌；系统治疗；全程管理；合理应用；安全性一、概述（一）背景肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，我国每年肝癌新发病例和死亡病例均占全世界约50%1-2oHBV感染仍然是肝癌发生的主要危险因素，尤其是以我国为主的亚洲国家3。我国的肝癌与欧美国家及日本在发病特征、发病原因等多方面存在显著不同，具有高度异质性。在我国，由于肝癌起病隐匿，症状不典型，大多数肝癌患者在初诊时已是中晚期，错过最佳手术切除机会且进展迅速，导致整体预后差，长期生存率低。药物治疗是中晚期肝癌治疗中不可或缺的手段，其中靶向药物占据重要地位4o目前我国批

3、准用于肝癌一线治疗方案包括：一线单药治疗（索拉非尼5-6、仑伐替尼7和多纳非尼8）、联合治疗（贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体9、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物口0卜阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体11）以及FOLFOX4方案12。2018年，基于REFLECT的研究结果，仑伐替尼在我国获批用于未接受过全身系统治疗的不可切除肝癌患者7o仑伐替尼推荐剂量用法：体质量60kg患者，推荐剂量为8mg（2粒，4mg粒），口服，每日1次；体质量60kg患者，推荐剂量为12mg（3粒,4mg粒）,口服,每日1次。截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了一系列临床研究相关证据。

4、为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，根据仑伐替尼的应用实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次讨论、反复修改，最终形成仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见（以下简称指导意见），以供临床医师参考。（二）方法学1 .指导意见相关陈述构建由执笔专家在PUbmed、WebofScience中国知网、万方数据库，以“仑伐替尼”“肝细胞癌”“转化治疗”“新辅助治疗”“辅助治疗”“肝移植”“介入治疗”“系统治疗”等作为检索词，将主题词与自由词相结合,进行中英文检索；结合热点问题和国内专家实际临床应用情况，构建相关陈述。2 .专家推荐度评估对指导意见的相关陈述采用电

5、子投票的方式计算推荐度。表决意见分为5级：A级为完全同意；B级为同意，但有小修改意见；C级为同意,但有较大修改意见；D级为中立；E级为不同意。推荐度=(A+B)专家位数/所有专家位数XIoO%。对推荐度的权衡应兼顾患者获益(有效性和安全性)方案的可及性和效价比、患者意愿、资源的合理利用以及证据等级等。若某条陈述推荐度70%,将在讨论会现场征询意见，会后执笔专家根据讨论结果形成新陈述，并以函询的方式再次进行投票计算推荐度。3 .指导意见形成过程采用德尔菲法达成相关陈述。执笔专家组根据现有证据及临床实践情况,经讨论初步达成9条指导意见相关陈述。2022年10月22日，50余位专家组成员共同参与讨论

6、会并逐条对相关陈述进行讨论和推荐度投票，9条核心推荐建议全部在会中通过表决。此外，基于讨论组专家的建议，执笔专家组在会后形成4条补充推荐建议，并全部以函询和(或)短信方式再次通过表决，最终指导意见形成13条推荐建议。(三)仑伐替尼11I期临床研究及作用机制1 .REFLECT研究REFLECT研究是一项仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除肝癌患者的多中心、In期、随机、开放、非劣效研究，共纳入954例不可切除肝癌患者1：1随机接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。该研究结果显示：主要研究终点中位生存时间(overallsurvival,OS)非劣于索拉非尼(13.6个月比12.3个月，HR=0.92,9

7、5%Cl为0.791.06),在次要研究终点中位无进展生存时间(PrOgreSSiOnfreesurvival,PFS)、中位进展时间(timetoprogression,TTP)及客观缓解率objectiveresponserate,ORR,采用改良实体瘤疗效评价标准(modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumours,mRECIST)评估方面，仑伐替尼组均显著优于索拉非尼组(PFS:7.4个月比3.7个月，HR=0.66,95%Cl为0.57-0.77,P0.0001;TTP:8.9个月比3.7个月，HR=0.63,95%CI为0.530.73

8、,P0,0001;ORR:24.1%lt9.2%,OR=3.13,P0,0001)o对REFLECT研究的协变量校正分析结果显示：非劣效性检验可能低估了仑伐替尼对总体生存的真实影响，校正后仑伐替尼组相较于索拉非尼组具有显著优势13oREFLECT研究的我国患者亚组分析结果显示14：仑伐替尼和索拉非尼的中位OS分别是15.0个月和10.2个月(HR=O.73,95%CI为0.55-0.96)o次要研究终点方面，仑伐替尼组中位PFS(9.2个月比3.6个月，HR=O.55,P=0.00001)及中位TTP(8.9个月比3.7个月，HR=0.63,P80%)o然而，体内数据表明，非CYP450介导的

9、相关通路也参与很大部分体内仑伐替尼的总体代谢。因此，在体内，CYP3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量影响轻微。二、仑伐替尼在肝癌根治性治疗中的应用(一)仑伐替尼在肝肿瘤切除围术期中的应用肿瘤切除仍是肝癌最主要的根治性治疗手段。早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存时间5年23o然而,我国60%70%的肝癌患者初诊时已至中晚期，绝大多数患者已不宜首选手术切除23-25o当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗快速发展，系统抗肿瘤治疗和(或)局部治疗控制肿瘤的良好效果可为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后肿瘤复发和改善患者预后提供更多可能26o对于这部分中晚期患者，经新辅助或

10、转化治疗后再行手术切除肿瘤可能会获得更好的临床疗效27-29o因此，以仑伐替尼单药或仑伐替尼为基础的联合治疗逐步进入转化、新辅助、术后辅助治疗探索新阶段。1.转化治疗转化治疗是中晚期肝癌患者获得根治性机会，并取得长期生存的重要途径。目前对于潜在可切除患者的定义尚存争议，近年来临床医师对于肝癌转化治疗的探索主要是针对因外科学或肿瘤学原因，无法达到根治性切除效果的肝癌患者，通过多模式、高强度的治疗策略，争取肿瘤缩小和降期，如原发灶缩小或数量减少、门静脉癌栓（Portalveintumorthrombus,PVTT）退缩或转移灶消失等，从而获得根治性切除机会23o当前系统抗肿瘤治疗已取得长足进步，肝

11、癌转化治疗中国专家共识（2021版）提出抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一23o从转化切除的角度考量1个系统治疗方案的优劣的因素是ORR、缓解程度、到达缓解时间和持续时间、肿瘤进展率等23o仑伐替尼单药及联合治疗因具有更高的ORR,使以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案局部治疗成为转化治疗的重要方式。目前已有多项仑伐替尼相关转化治疗研究取得初步结果30-38（见表1）。在初始不可切除肝癌患者中，16%56%的患者经过以仑伐替尼为基础的转化治疗后成功转化为可切除30-35,37-40o经仑伐替尼为基础的联合方案转化治疗后接受肝切除的患者，手术安全性与直接切除患者相近，但前提是需要做好充分的术前评估36o推荐建议1：对于潜在可切除的肝癌患者，以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案土局部治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的重要方式之一。仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)和(或)局部治疗可获得较高ORR,为不可切除中晚期肝癌患者带来手术机会。(专家推荐度：97%;A级/B级：82%/15%)2新辅助治疗目前临床中对于新辅助及转化治疗的患者人群划分尚存在争议，两者在内涵上可能存在交叉。肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识提出，新辅助治疗应以降低术后复发为目标导向41